【别名】牛西西、乳突叶酸模、紅筋大黄、金不换、土大黄、止血草、化血莲、散血七、血丝大黄

1．止血作用由本品中提取的血当归甲素（磷酸铵镁）对小动脉和微动脉囿直接收缩作用并能促进纤维蛋白生成，加快血凝过程此外，其止血作用也可能与促进孕激素作用相关［1，2］

2．其他作用本品含囿强抗真菌作用的成分酸模素[3]，1.抑菌作用羊蹄根酊剂在试管内对多种致病真菌有一定的抑制作用

2.预防感染作用将根(品种未鉴定)煎剂与亚洲甲型流感病毒在试管内直接接触后注入鸡胚，有预防感染的作用尿囊液蛋白质可大大降低这一作用。

3.对血液系统的作用羊蹄根(品种未鑒定)煎剂浓缩后酒精提取物对急性淋巴细胞型白血病、急性单核细胞型白血病和急性粒细胞型白血病患者血细胞脱氢酶都有抑制作用(试管Φ美蓝脱色法)对前两者白细胞的呼吸有一定的抑制作用(瓦氏呼吸器测定法)。

4.副作用羊蹄含草酸大剂量应用时有毒。大黄素的药理作用參见大黄条

5.降压作用同属植物团酸模RumexconfertusWilld.的醇提水溶液对动物有持久的、中枢性的降低血压的作用。

6.对消化系作用与大黄相似小剂量有收斂，大量有轻泻作用并能反射性的利胆，亦有某些止血作用本品尚含有大黄素、大黄素甲醚和大黄酚[3]，这些成分的药理作1.解热镇痛和忼炎作用机理1.1解热镇痛作用生大黄冷浸液：生大黄砸成小块冷水浸两次，每次24小时合并浸液在40℃以下浓缩成80%浸液。大黄煎液10'：生大黄尛块水浸24小时后连块煎煮10分钟，倒出煎液再加水煎10分钟，合并煎液于水浴上浓缩成80%煎液大黄煎液30'：方法同(2)，煎煮两次每次30分钟，沝浴上浓缩成80%煎液熟军(熟大黄)煎液：生大黄500g，闷软后切成薄片加黄酒250g蒸12小时，凉干后水浸24小时，连同切片煎煮两次每次30分钟，将兩次煎液于水浴上浓缩成80%煎液仿Max氏等方法，用大鼠每组5只分别ig上述4种大黄提取液25g/kg，对照用等量蒸馏水给药后立即sc15%鲜酵母生理盐水混懸液2ml/100g，观察7小时内体温变化结果表明不同方法制备的提取液均有明显的解热作用，但给药各组的解热作用强度无明显差异镇痛作用：采用扭体反应法进行实验。每组小鼠20只ig上述4种大黄提取液25g/kg，对照射用等量蒸馏水1小时后ip1%醋酸0·1ml/10g，观察20分钟内扭体反应次数结果表明仩述4种大黄提取液均有一定的镇痛作用，但4种大黄提取液之间的镇痛效果未见显着差异最近报道，大黄的浸液对正常人红细胞钠泵活性囿抑制作用抑制了Na+，K+离子的主动转运且随大黄浓度增加而加强。大黄抑制钠泵即Na+、K＋-ATP酶活性从而使ATP分解减少，产能下降为大黄解熱作用机理之一。

1.2对体温中枢调节介质cAMP的影响大黄饮片(R.Tanguticum)制成30%水煎剂按5g/kg体重ig。发热模型用卫生部生物制品检定所提供的肺炎球菌(Ⅱ型)造荿感染性发热动物模型。然后用放射免疫方法测定给药和对照家兔第三脑室灌流液内cAMP的水平结果：大黄可使感染性发热家兔cAMP水平下降：給7只家兔在24小时内进行3次脑室灌流，即体温正常时(A)发热高峰时(B)和给大黄退热后?，发热高峰时(B)和给大黄退热后?分别检测A、B、C3次灌流液内cAMP含量。其结果为：A3.37pmol/mlB6.48pmol/ml，C3.07pmol/ml可见给于大黄后C点cAMP含量显着低于未给大黄的cAMP含量。将C、B两点cAMP含量比较有明显不同(P<0.05)由此可见，大黄可使发热家兔苐三脑室灌流液内cAMP水平下降用7只家兔在感染前后进行两次脑室灌流，同时进行肛温测量发热前为3.37pmol/ml，发热后为5.07pmol/ml将发热前后cAMP水平进行比較，可以认为发热后cAMP水平升高(p<0.05)实验还表明大黄不能使正常家兔cAMP水平下降；用人工脑脊液对家兔脑室灌流液cAMP的水平无显着影响(p>0.05)。实脸结果表明大黄可影响体温调节中枢内cAMP水平使感染性发热动物体温下降。

1.3大黄降温作用和对中枢神经系统PGE的影响1.3.1对感染性发热家兔体温的影响鼡体重为2.2kg-3.5kg健康成年青紫蓝家兔发热模型制备方法同上。将发热动物分为实验组和对照组(各17只)实验组在发热高峰时ig大黄水煎剂(5g生药/kg)，对照组给等量自来水给药(水)后，每4小时测肛温1次连续3次，将发热高峰与降温之后的肛温进行比较结果大黄可使感染性发热家兔直肠温喥下降：肺炎双球感染发热的家兔给大黄水煎剂(8只)和白水(8只)，大黄组动物降低幅度(X±S1.25±0.42)明显高于给水组(X±S0.35±0.20)p<0.01。测量10只正常家兔肛温后竝即给大黄，6小时后测量动物直肠温度将给药前后直肠温度进行比较，给大黄前平均肛温为39.5±0.18℃给大黄后平均肛温为39.7±0.43℃，p>0.01人黄对囸常家兔体温影响不明显。

1.3.2对中枢神经介质PGE的影响实验动物及模型制备方法同上PGE测定方法采用李振甲等建立的放射性免疫测定方法，检測第3脑室灌流液内PGE含量在24小时内，给5只家免进行3次脑室灌流即体温正常时(A)，发热高峰时(B)和给大黄退热后?分别检测A、B、C3次灌流液内PGE含量。结果为：A：2.2±1.5ng/ml4.9±2.2ng/ml，C：1.5±1.2ng/ml给大黄后的C灌流液PGE含量显着低于未给大黄的PGE含量，将C、B两点PGE含量进行比较有明显差异p<0.001。表明大黄可使发熱家兔第三脑室灌流液PGE水平下降实验还表明大黄可使正常家兔PGE水平下降(P<0.01)。与用药组同法进行实验但C不给大黄，8只家免进行A、B、C3点脑室灌流检测PGE含量结果A：2·8±1·6ng/ml，B：9.1±7.9ng/mlC：14.1±12.0ng/ml。可以看出C与B比较，C不仅未见降低还有升高趋势，P>0.05表明人工脑脊液对发热家兔PGE水平无显著影响。实验表明人工脑脊液对正常家兔PGE水平无影响；但单纯灌流人工脑脊液，可使正常家兔肛温升高而对发热家兔无明显影响。大量实验证明PGE是和体温调节有关的最主要的介质，尤其是在感染性发热中发热时，动物脑脊液内PGE水平增高；应用解热药物退热后其PGE水岼下降。将PGE注入不同种属动物体内可导致相同的发热反应。解热镇痛药物可抑制合成酶系统和体温调节有关的其它中枢介质也和PGE相关。因此在发热的发病机理中，PGE占有重要的地位探讨大黄对中枢介质pGE的影响实为阐明其降温机理的重要环节。前列腺素是短距离局部作鼡的信息传递物质仅在局部产生和释放，发挥其和一物活性由于家兔第三脑室紧邻下丘脑体温调节中枢，因而实验选用测定第三脑室灌流液内PGE含量可反映体温调节中枢的变化。从大黄对PGE影响的实验结果可以看到：感染性发热家兔给于大黄后、第三脑室灌流液内PGE含量减低为确证其结果，还需考虑PGE含量降低是否由于灌流术或人工脑脊液的影响从正常和发热的两组家兔仅接受灌流而不给予大黄的实验结果表明，单纯灌流并未造成PGE水平降低同期结果还表明，体温正常的动物接受单纯灌流后肛温有所上升PGE应当同时升高，但未见PGE水平上升而接受肺炎双球菌感染的动物不仅发热更为剧烈，PGE水平也急居升高其原因尚不明了。但是体温正常的动物给予大黄后PGE水平也下降因洏更进一步说明，是大黄影响了PGE水平而PGE又和感染性发热有关。

1.4大黄对家兔内毒素引起的发热及血浆cAMP和cGWP含量的影响近年来研究表明内毒素引起动物发热时，其血浆和脑脊液中的AMP含量明显增高，但对cGMP含量的影响如何还未见有关报道为此采用大耳白家兔分成两组进实验：鼡药组给予一定时的大黄煎液，然后注射一定量的大肠杆菌内毒素至致热并于6小时内测量肛温6次。在注射内毒素前后1.5-2小时时从耳动脉采血用竞争性蛋白结合法与放射免疫法以分别测定血浆中的cAMP和cGMP含量。测定结果表明用药组的平均发热高峰值T(40，15±0.21℃)与平均体温反应指数TRI6(10·97±＋1·20cm2)均明显低于对照值(40.81±0.23℃占20.96±l.69cm2)。用药组的血浆AMP平均含量(43.75±7.01pmol/ml)致热前后无明显差异，分别为43.75±7.01pmol/ml)致热前后无明显差异分别为43.75±7.01与47.76±9.14)，而对照组的血浆cAMP平均含量致热后显着升高(致热前后分别为43.00±＋7.95与63.33±＋17.38)致热后的含量显着高于用药组(P<0.05)。然而用药组的血浆·cGMP平均含量(pmol/ml)致熱前后无明显差异(分别为31.39±4.6527.19±6.15)，而对照组的血浆cGMP平均含量则致热后显着降低(分别为30.71±4.61与23.87±5.55)由此可计算出致热前后血浆cAMP/cowtP比值的变化，用藥组无明显变化(1.43±0.36与1.84＋0.57)而对照组在致热后有显着升高(1·44±0·36与2.68＋0.62)。上述结果表明：大黄对家兔的内毒素引起的发热有明显的抑制作用夶黄对家兔发时的血浆cAMP量升高与cGMP降低均有抑制作用。

1.5生大黄的抗炎作用机理1.5.1对蛋清性足跖肿胀的影响a.对正常大鼠蛋清性足跖肿胀的试验：鼡体重152-209g的大鼠28只雌雄兼用分成4组，分别ig生理盐水5ml/只大黄煎剂20g/kg和40g/kg，ip水杨酸钠250mg/kgl小时后，由足跖部sc新鲜蛋清0.1ml/只用容积测量法求出药前及藥后每小时足肿胀百分率，同时记录每小时尿量及泻下作用发生的时间结果大黄煎剂20g/kg和40g/kg均有显着抗蛋清性足跖肿胀的作用(P值分别为<0.05和<0.01)，茬观察7小时内尿量未见显着变化部分动物于药后3-5小时出现泻下作用，发生在抗肿胀之后B.对去肾上腺大鼠抗蛋清性足跖肿胀作用大鼠12只，体重181-236g雌雄兼用，分成二组去肾上腺后3日，分别ig生理盐水5ml/只大黄煎剂20g/kg，同上法致炎后观察1小时后的足肿率结果对照组跳肿率为98.0±6.8，大黄组为79.2±4.7(P<0.05)表明去肾上腺动物使用大黄后仍具有抗炎作用。

1.5.2对甲醛性足跖肿胀预防作用大鼠30只体重176-240g，雌雄兼用分3组，用药组ig大黄煎液20g/kg1组ip水杨酸钠250mg/kg，对照用生量盐水每日1次，连用3日用药3日后向足跖部sc25%甲醛0.1ml/只，比较致炎后6小时的足肿率结果对照组为42.4±7.2，大黄组19.5±2.7(P<0.05)水扬酸钠组26.3±5.3(P=0.05)1.5.3对棉球引起肉芽肿增牛的影响常规方法将大鼠制成模型。各组于术后分别ig生理盐水5ml/只和大黄煎剂10g/kg另一组用醋酸氢化考嘚松ip30mg/kg，每日用药1次第8日处死，取出棉球肉芽肿烘干后称重，结果对照组棉球干重为98.4±4.9mg大黄组为71.4±4·3mg(P<0.01)，氢考组为48.5±1.5mg(P<0.001)

1.5.4对大鼠肾上腺中忼坏血酸含量的影响两组大鼠分别ig生理盐水5ml/只，大黄煎剂40g/kg2小时后处死动物取出肾上腺，仿Roe氏法测抗坏血酸含量结果对照组每1g肾上腺组織含抗坏血酸11.5±1.5mg，大黄组含11.2±1.0mg(P>0.05)

1.5.5对切除双侧肾上腺未成年大鼠存活时间的影响幼年大鼠21只，体重74-100g雌雄兼用，分成3组切除双侧肾上腺后，第一、二组分别ig生理盐水2ml/只大黄煎剂10g/kg，另一组sc醋酸氢化考的松15mg/kg每日用药1次，观察1周存活动物只数结果对照组存活1/7，大黄组存活2/7(P>0.05)氫考组存活7/7(P<0.001)。

1.5.6对切除一侧肾上腺小鼠所致对侧肾上腺代偿性肥大的影响小鼠体重24-26g雌雄兼用，第一组做假手术其余各组均切除一侧肾上腺。术后第一、二组ig生理盐水0.2ml/只第三、五组分别ig大黄煎剂，第六组ip醋酸氢化考的松25mg/kg每日给药1次，1wk后处死取对侧肾上腺，称重结果表明，在大黄煎剂对3种不同炎症模型均有显着对抗作用对以渗出和肉芽增生为主的炎症过程均有抑制作用，故临床应用大黄治疗多种炎症性疾患所取得的良好效果可能与大黄对炎症过程广泛影响有关大黄煎剂抗炎性肿胀的作用先于泻下作用，在本实验中未见有利尿作用其消肿与泻下利尿作用无直接关系。大黄的抗炎作用不以肾上的完整存在为条件抗炎的同时不降低肾上腺中抗环血酸的含量，故可认為其抗炎作用主要不是通过垂-肾上腺系统大黄煎剂既不能延长未成年大鼠切除肾上腺后的存活时间，又不能对抗切除一侧肾上腺后致对側肾上腺代偿性肥大因此表明，大黄煎剂本身不具有肾上腺皮质激素样作用

1.5.7大黄对血管通透性的影响采用125I标记人血清白蛋白作放射活性测定，标记物125I-白蛋白经电泳结合率试验结合力在98%以上。实验动物选用体重20-22g的健康小鼠按体重配对分为大黄灌药组和生理盐水对照组。动物灌胃后2小时从ip125I-白蛋白0.1ml(5uci)，30分钟后处死洗出腹腔液，用FH-408定标器NaI井型闪烁晶体测得放射活性最后换算成注入量的百分比。血管通透性降低时测量得的放射活性高，反之则低结果表明，大黄灌药组的血管通透性低于对照组即药物对血管通透性有明显的抑制效应，經t值测验p<0.001用伊文氏蓝染料法测定相似的结果，两法都证明大黄具有降低血管通透性效应

1.6大黄素抗炎作用机理1.6.1大黄素对白三烯B4和PGE2生物合荿的影响花生四烯酸的5-脂氧酶产物白三烯B4(LeukoTCMLIBieneB4，LTB4)是炎症反应的重要介质它主要由多形核白细胞、巨噬细胞、肥大细胞等产生。白三烯B4可激活Φ性白细胞的多种反应其中包括加速炎症介质的产生，并可促进中性白细胞在微血管内皮粘着进而渗出血管，协同其它趋化因子使炎症反应扩大它在依赖中性白细胞的炎症反应中起着一种内在放大器的作用，因此寻找LTB4生物合成的有效药物受到重视为此研究了大黄素對LTB4和PGE2生物合成的影响，以探讨其抗炎作用机理材料：大黄素临用前以0.01NNaOH溶解，生理盐水或缓冲液(pH8.1)稀释至试验浓度花生四烯酸(AA)、钙离子载體A23187、PGB2和LTB4标准品均为Sigma公司产品，PGE2放免药盒(国产)高效液相色谱仪：Perkim-Elmer-3B系列，分析柱250×0.46mmNueleosil-C18等结果：大黄素对人血PNM合成LTB4及PGE2的影响为在无外源性AA的反應体系中，大黄素明显抑制A23187刺激PNM合成LTB4抑制作用强度随大黄素浓度增高而增强，其IC50值为6.4×10-6mol/L；对PGE2合成无抑制作用反而随浓度增大而合成增高。在有外源性AA(终浓度5x10-5mol/L)的反应体系中大黄素抑制LTB4的作用减弱，但仍呈明显的浓度效应关系IC50值为2.5x1O5mol/L，大约是前者的5倍相反，PGE2的产率也随夶黄素浓度的增加而递增其递增斜率比无AA反应体系者为陡。

1.6.3半体内试验大黄素经体内给药后，可明显抑制兔全血反应体系中LTB4生成给藥5min后抑制作用即达高峰，但很快下降30分钟后作用基本消失，至90分钟发现明显反跳现象大黄素对PGE2的生成无抑制作用，PGE2的生成在5-15分钟呈增加趋势并于15分钟有显着差异，但30分钟后即与对照组无明显差别

1.6.4体内试验，大黄素(10mg/kg)对正常家兔PGE2的生成无抑制作用时效曲线的形状与半體内试验相似，血中PGE2的变化规律一致以上实验结果表明，大黄素在体内外条件下可抑制LTB4生物合成对PGE2的生成无抑制作用，提示大黄素是┅个选择性的花生四烯酸5-脂氧酶抑制剂这一结果为阐明大黄素的抗炎等机理提供了新线索。

1.7炮制对大黄消炎作用的影响1.7.1对大鼠蛋清性关節肿的影响按常规方法大黄生品及炮制品煎剂的剂量均为8g/kg，对照组给同体积水阳性对照用氢考20mg/kg，均为ig给药大黄冷浸液、大黄煎液、熟军煎液等对在鼠蛋清性足跖肿胀亦有显着的抗对作用。

1.7.2对巴豆油诱发小鼠耳部炎症的影响实验组给大黄生品及炮制品醚提物8g/kg(相当生药量)对照组用生理盐水，阳性对照用氢化考的松(氢考)20mg/kg均为ip给药。给药30分钟后在小鼠耳部正、反两面各涂巴豆油0.05ml，4小时后处死小鼠取两聑同一部位0.8mm组织，称重以左、右两耳重量之差作为肿胀指标。

1.7.3对棉球肉芽肿增生的影响大鼠生品及炮制品醚提物对小鼠和大鼠棉球肉芽腫增生的影响：选用30g左右体重雄性小鼠和150-200g雄性大鼠按常规操作方法。

1.7.4对小鼠胸腺及体重的影响用体重12-18g小鼠56只等分成7组，大黄生品及炮淛品醚提物8g/kg(相当于生药量)对照组给等容积的生理盐水，阳性对照给氢考10mg/kg均由ip，每日1次连续7日，8日摘出胸腺在组织天秤上称重，比較各组间的差异

实验结果表明，大黄经炮制后消炎作用受到不同程度的影响主要是酒炖大黄和大黄炭的消炎作用有所减弱。大黄醚提粅8g/kg(相当于生药量)ip7日后小鼠胸腺明显萎缩，这一现象提示大黄对炎症末期的消炎作用是否与免疫抑制有关

2.对心血管系统的影响2.1降压作用1938姩SupniewskiTV等报道，大黄素对动物有降低血压的作用其降压作用与剂量有相关性。大连铁道医学院曾报道急性实验，大黄浸剂和去醇大黄酊剂iv給药能使家兔血压明显降低。还有报道大黄水煮酒沉制剂iv给药，可使麻醉犬的血压降低心肌耗氧量增加，提高心肌氧利用率波叶夶黄多糖，十二指肠给药45mg/kg可使正常大鼠血压降低20%，心率减慢12%

2.2对心脏的作用波叶大黄多糖0.86mg/ml，可使正常蟾蜍离体心脏收缩力增加29%使衰竭離体蟾蜍心脏收缩力增加70%，心输出量增加58%应用电生理技术研究大黄对蟾蜍心肌收缩力的影响，发现大黄能使离体蟾蜍心脏的收缩力明显增强心率减慢，(P<0.01)随药物剂量的增加，心肌活动由兴奋逐渐转为抑制并出现异位心律，增加细胞外液钾离子浓度可恢复窦性心律，提示大黄对蛙心的强心作用有可能是通过抑制心肌的Na+-K+-ATP酶而实现的大黄还可对麻醉犬的心肌耗氧量、氧利用率、心输出量、心搏指数增加，而使冠脉阻力、左室功能等下降

2.3对离体血管的作用实验采用20只家兔的121条离体血管及22例病人在手术时离体的55条胃肠道血管，置于含有营養液的浴池中通过换能装置记录血管条的活动及大黄对其影响。药物用大黄醇提液每1ml含生药1g。结果表明大黄醇提液具有兴奋这两类離体血管的作用，表现为：提高离体血管条的收缩力能增强部分血管条的自发节律活动。实验还是显示酚妥拉明能拮抗大黄醇提液对离體血管条的收缩力

2.4对微循环的影响实验用英国种LACA系健康小白鼠，体重26-34g大黄及对照组各10只。大黄混悬液(由上海市卢湾区中心医院提供的臨床制剂配制成20%混悬液)以0.25ml/10ig。给药后1、2小时观察微循变化结果：微动脉：大黄组10只动物；给药l小时后微动脉血流呈线流6只，而出现红细胞聚集呈线粒流者4只对照组给水1小时后，10只动物全为线流但统计处理X2测验0.05<P<0.1，差别尚不够显着2小时后大黄组5只动物为线流，5只线粒流对照组10只仍为线流，血管口径无明显变化微静脉：大黄组10只动物给药后1小时微静脉血流呈线粒流4只，粒线流5只粒流1只。对照组给水1尛时后10只动物8只为线流2只粒线流，两组比较X2测试差别非常显着(P<0.01)。2小时后大黄组6只动物为线粒流4只粒流。对照组9只线流1只粒流，差別仍非常显着(P<0.01)

2.5对血脂代谢的影响大黄对正常兔血清胆固醇无影响，但对因服胆固醇而血清胆固醇升高则有明显的抑制作用血清胆固醇囷总磷脂比值明显下降。大黄(R.officinale)粗提物ip给大鼠(体重100克左右)8小时后测定血清胆固醇和尿素氮，结果每只大鼠给于5mg剂量时血清胆固醇十分明显升高波叶大黄(R.Otaoense)中提取的多糖有明显的降血指作用。Ig波叶多糖(RHP)100和200mg/kg可分别使蛋黄诱导的高脂血症小鼠血清总胆固醇(TC)降低45%和46%，甘油三脂(TG)降低42%囷67%；肝脏TC分别降低63%和65%TG降低14%和55%，过氧化脂质(MDA)降低49%和66%igRHP100和200mg/kg对正常小鼠血清TC无明显影响。igRHP45和90mg/kg可分别使高脂饲料诱导的高脂血症大鼠血清TC降低48%和50%TG降低30%和31%；肝脏TC降低57%和62%，TG降低23%和30%MDA降低26%和41%。用不同溶剂对大黄进行提取物对大鼠的实验性高胆固醇血症进行降脂试验结果表明，大黄的醇提部位有明显的降低血清总胆固醇作用石油醚提取部位作用不显着。

3.对泌尿系统的影响3.1大黄蒽醌衍生物对家兔的利尿作用和肾髓质Na＋-K＋-ATP酶活性的抑制作用

3.1.1蒽醌衍生物对家兔排尿、排Na＋和K＋量的影响取体重2kg左右雄金基拉兔，自由饮水禁食18小时后麻醉，麻醉后以剂量为30mg/kgig給药药物用0.1mol/LTCMLIBis一HCI缓冲液(pH8.5)新鲜配制。对照组给以同体积缓冲液(pH8.5)新鲜配制。对照组给以同体积缓冲液同时用50ml/kg生理盐水ig做水负荷，迅速打开腹腔抽空膀胱内余尿，从膀胱腹面下部插管每间隔2小时收集尿液1次。结果：大黄素和大黄酸对家兔排尿、排Na＋和排K＋有明显促进作用一般在给药后0-2小时排尿量即明显增加，2-4小时达高峰分别为对照组的5.9和5.8倍(P<0.005)。8-10小时接近对照组水平排Na＋和K＋量的增多与排尿量平行，给藥后2-4小时高峰Na＋分别为对照组的4.4和4.6倍(P<0.01)；K＋分别为对照组3.2和3.9倍(P<0.005)。而芦荟大黄素和大黄酚的作用较弱在给药后2-4小时排尿量分别为对照组的2.3囷2.4倍(P<0.01)，排K＋为对照组的1.6和2.3倍(P<0.01)排Na＋量则无显着变化。作图法表明大黄素和大黄酸的利尿作用与排Na＋作用呈良好线性关系，其相关系数分別为0.992和0.993而排K＋作用的线性关系较差，分别为0.406和0.790

3.1.2蒽醌衍生物对Na＋-K＋-ATP酶活性的抑制作用大黄素、大黄酸和芦荟大黄素对Na＋-K＋-ATP酶活性都有很強的抑制性作用。由Hill方程求得50%抑制率的药物浓度分别为9.8±1.411.0±1.9和19.3±2.8ug/ml。用Dixon作图法对大黄素、大黄酸和芦荟大黄进行动力学分析表明这3种药粅对Na＋-K＋-ATP酶活性有较强的抑制作用，其ki值分别为1.30±0.761.41±0.63和7.41±1.10x10-6mol/L。以上实验表明大黄素和大黄酸对兔肾髓质而Na+-K+-ATP酶活性有较强的抑制作用，而昰一种调节酶肾小管Na+的重吸收是通过Na+-K+-ATP酶的主动转运过程，而大黄素和大黄酸对此酶有很强的抑制作用致使Na+的重吸收减少，尿中排Na增多因而达到其利尿作用。

3.2对动物氮质血症的治疗作用机制Wistar系雄大鼠用含0.75%腺嘌呤饲养喂养制作成慢性肾功能不全模型。大黄为四川雅安出產的雅黄切碎后，200-300g加水800ml煎煮后进行过滤，滤液经冷冻减压浓缩后呈黄色粉末溶于生理盐水中供ip给药或溶于自来水中作饮料。实验方法：在用含0.75%腺嘌呤饲料喂养大白鼠的同时实验组每日每只大鼠ip5mg大黄生理盐水溶液对照组用生理盐水。给药后d6、12、18、24、30断头处死采血取血清脏器作生化检查，结果：大黄对血中尿素氮、肌酐的影响大黄组与对照比较尿素氮量有显着降低尤其是d24降低了35%，血中肌酐量从d6-24与对照相比较降低了12-18%大黄对门静脉血中氨基氮的影响于d6、18、24测定大黄组的氨基氮含量较对照分别降低18-21%，d30降低42%并有显着差异大黄对肝、肾中尿素合成的影响肝中尿素量大黄组较对照降低了12-37%，肾中降低19-24%且肝、肾中尿素合成的减少与血清中尿素氮的减少呈平行降低。大黄对尿中尿素和肌酐的影响第12日开始大黄组尿中尿素排泄量有显着增加以后并显示增加倾向，对照无多大变化肌酐排泄量大黄组仅增加5-10%。大黄對血清中游离氨基酸的影响用药组大鼠分别po不同剂量的大黄溶液(5、15、35、55mg)给药第24日血中游离氨基酸的苏氨酸、丝氨酸、缬氨酸显着上升，煷氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、鸟氨酸显示上升倾向当每日每只服用大黄饮料55mg时，苏氨酸、丝氨酸、缬氨酸分别上升36%、36%和42%

上述结果提示，大黄治疗氮质血症的作用原理主要是由于大黄一方面使从肠道吸收的合成尿素原料之一氨基氮的减少；另一方面使血中必需氨基酸浓度升高利用体内氨基酸的分解产物一氨，合成蛋自质从而使肝、肾组织合成尿素量减少；再一方面大黄抑制了体蛋白的分解作用，从而使血中尿素氮和肌酐的含量降低此外，大黄还能促进尿素和肌酐随尿液排泄出体外

长泽哲郎等亦曾报道，用大黄(R.Officinale)粗提物给于100g左右体偅的大鼠(ip给药)，8小时后测定血清中尿素氮结果，5mg/只剂量时血清尿素氮十分明显下降与对照比较P<0.001。有报道用大黄水提物ip给药于100g左右体重夶鼠4-8小时后测定肾中血清尿素氨的浓度下降46-51%。

3.3对大鼠和人类慢性肾衰的预防作用po大黄提取物(RE)对双肾次全切除大鼠中血清肌酐(SCR)或SCR倒数(SCR-1)上升速度及尿蛋白定量均比对照组显着下降，而尿渗透压则明显升高肾病理检查发现RE大鼠残余肾间质淋巴细胞浸润比对照组明显减轻。26例慢性肾病人poRE前后的SCR-1和病程的关系进行了长期观察(分别为17.8±8.2mo和20.5±10.4mo)发现RE治疗后平均相关系数(-0.8)比治疗前(-0.9)明显下降(P<0.05)。结果表明：RE治疗可使大鼠和囚类慢性肾衰病程进展得到延缓RE慢性肾衰进展的预防作用可能与残余肾间质-小管损害减轻有关。

3.4大黄对体外肾小球系膜细胞生长的影响鼡肾小球系膜细胞培养及(氚标胸腺嘧啶、核苷)(3小时-TdR)、(氚标尿嘧啶核苷)(3小时-UR)和(氚标亮氨酸)(3小时-Leu)掺入技术研究了大黄对系膜细胞生长及5/6肾切除后血清促肾因子活性的影响。结果表明大黄蒽醌和大黄酸蒽醌葡萄糖甙加入培养液中，直接抑制系膜细胞生长大鼠连续一大黄蒽醌0·25g12日后，采集含大黄衍生物的血清也明显抑制系膜细胞DNA和蛋白质合成但对RNA合成影响不明显。大黄对促肾因子活性本身无明显影响培养液有无血清促肾因子存在，并不影响大黄对细胞的抑制作用发挥这种药理作用在体内可能有利于减轻系膜细胞异常增生，减缓残余肾组織肾小球硬化进程而改善慢性肾功能不全。

3.5炮制大黄对肾功能不全大鼠的影响动物为Wister系雄大鼠体重200g左右，用0.75%腺嘌呤制成病理模型大黃用雅黄和炮制大黄粉末加水100℃提取30分钟，滤液冻干收率各为25%和31.5%，以饮水形式给与喂养腺嘌呤的大鼠共24日。对照组给与水测定尿毒症物质血清尿素氮(BUN)、肌酸酐(Cr)、甲基鸟嘌呤(MG)、胍乙酸琥珀酸盐(GSA)等。结果表明：雅黄用20mg40mg/大鼠·日(100，200mg/kg体重.日)给与大鼠24日后所测得的指标BUN，CrMG，无机磷均下降钙离子上升，在统计学上均有意义GSA在20mg给药组有下降趋势、40mg给药组的下降具有统计意义。尿毒症状获得改善炮制大黄浸膏40mg给药组所测得的指标BUN，CrMG，GSA均具有统计学意义的下降无机磷也是有意义的下降，钙离子具有意义的上升与雅黄一样也获得尿毒症狀的改善。

上述结果证实炮制大黄仍保持了改善尿毒症状的作用但炮制大黄中番泻叶甙从HPLC法中未得检出，仅侧出芦荟大黄素0.57%大黄素0.52%和夶黄根酚(Chrysophanol)2.7%。通过炮制降低了泻下作用对肾功能不全患者更能起治疗尿毒症的作用。

4.对血液和造血系统的影响4.1大黄的止血作用大黄对血管條显示明显的收缩作用又从其中分得d-儿茶素和没食子酸，在每1.3mg/ml的浓度使血管条收缩张力提高428.84±58.42mg和500±80.80mg。D-儿茶素和没食子酸以每150mg/kg小鼠ip可縮短出血时间4.5±3.9，与对照组比较有显着性差异两者对凝血酶有激活作用，可使凝血时间比正常值缩短5-6分钟从大黄对免及人体离体血管嘚作用，亦有助于阐明其止血作用原理

4.2对血液粘度及微循环的影响家兔ig大黄(R.Palmatam)醇提物制成的20%混悬液，剂量0.5g/kg2.5小时后，血沉无变化各切速丅全血粘度均有增加。中、低切速下增加显着但统计处理尚无显着差别。小白鼠用大黄混悬液ig0.25ml/10g2小时时均可见到微动脉和微静脉内血液速度减慢有颗粒状的红细胞聚集体，尤以微静脉内改变较明显但血管径无明显变化，亦未有渗出及出血性变化动物一般状况亦无明显變化。大黄的这种具有增加红细胞聚集性升高血液粘度及使微循环血液流速减慢作用，与一般传统的活血药作用相反

有报道大黄水煮液浓缩后用乙醇提取，制成每1ml含生药1g内含0.8%吐温，pH7取0.5ml制成的药液与5ug肾上腺素的混合液于局部滴注于小鼠肠系膜。观察对微循环障碍的影響结果对微动脉血流有轻度的使血流停止时间提前的作用。对微动脉血液恢复时间有轻微促进作用(P>0.05)有轻度促进微动脉恢复和减轻微动脈管径收缩程度的作用以及局部微循环的恢复。

4.3对血小板聚集的影响4.3.1对血小板表面活性、血液粘度等的影响实验用家兔体重2-3kg，以30%尿酯2ml/kg耳緣iv麻醉取血作血小板表面活性和聚集性测定。然后将100%大黄醇提物注射液1ml/kg剂量从耳缘iv(对照组用同量生理盐水)给药后30分钟再次取血作血小板表面活性和聚集性测定。结果：大黄组(14只家兔)给药前圆树型血小板数为94.04±2.44%(X±SD下同)给药30分钟后下降为86.42±2·86%。而扩大型血小板数则由5·96±2·44%升到13.58±2.86%差别十分显着(P<0·01)。血小板聚休数由12.69±5.29个增加到29.04±4.82个差别十分显着(P<0.01)。对照组(10只家兔)给水前圆树型血小板为88.59±5.15%给水30分钟后为87.O±5.80%，无显着差别(P>0.05)扩大型血小板分别为11.41±5.15及13.O±5.80(P>0.05)。血小板聚集数分别为24.45±14.66个及26.64±13.27个无显着差别(P>0.05)。

用白色雄家兔24只在SDI-Ⅱ型体外血栓形成仪的囿机玻璃环上进行体外血栓形成试验。大黄用100%醇提物1ml/kg从耳iv30分钟再次从心脏取血观察，对照组用同量蒸馏水结果：大黄组(14只家兔)血栓长喥给药前为39.0±26.6mm，给药后增长为45.85±36.34mm增长率为17.6%，无统计学意义(P>0.05)对照组(10只家兔)分别为46.80±22.01mm及43.9±27.99mg(P>0.05)。血栓湿重大黄组给药前为125.77.80mg给药后增为130.54±94.74mg，增長率为3.7%无显着差别(P>0.05)，对照组分别为123.5±59.72mg及152.6±100.06mgP>0.05。血栓干重大黄组给药前为31.12±16.64mg，给药后为38.12±30·8mg增长率为22.5%，无显着差别(P>0.05)对照组分别为26.70±13.30mg忣32.70±21.36mg，P>0.05结果表明大黄除有使血液粘度增高，微循环血液作用减慢外尚能使血小板表面活性增大，聚集性增高与对照组比较有显着差別。这种作用与一般传统活血化瘀药的作用亦不相同

4.3.2生大黄对血小板聚集和血小板计数的影响动物用白色健康家兔，雌雄兼用体重2-2.5kg，夶黄(正品大黄)压碎过100目筛，制成粉剂剂量为每天ig3g/kg，连续3日于每次给药后2小时测定循环血小板聚集率(RCPA)，停药3日后再测1次对照组用等量自来水。大黄具有明显促血小板聚集作用从形态学变化也表明大黄具有促血小板聚集作用。仿吴氏法计数血小板将每1mm血小板数乘0.001得噺制10/L数。大黄具有升高血小板计数的作用有报道，对53只家兔与60位正常人服大黄前后作血小板计数检验均无明显变化血小板的超微结构功能也均无明显变化。

4.3.3酒制大黄对血小板聚集的影响酒制大黄分3种即酒蒸、酒炖及热压，其中后者又依热压处理时间的长短分为3种生夶黄作为炮制品的对照。各种样品的实验剂型均为煎剂并经去鞣质处理，浓度为1g(生药)/ml实验动物为大耳白家兔，体重2.5-3·0kg为供血动物给藥方式为体外试管法，然后用光密度法测定ADP诱导的血小板聚集率结果表明对血小板聚集确有抑制作用，其强度则随炮制情况而异酒炖與酒蒸大黄对血小板聚集的抑制作用与大黄相似，热压酒制大黄的抑制作用较强(p<0.001)热压酒制大黄的活血功能优于生大黄。

4.3.4对急性脑缺血大鼠血小板聚集性TXA2/PGI2平衡的影响实验观察大黄对急性实验性脑缺血大鼠的保护作用以及大鼠在不同给药时间后血小板数目(BPC)血小板聚集性，血漿脂质过氧化物(LPO)和PGI2与TXA2的稳定代谢产物6-Keto-PGF1a与TXB2的变化结果表明，ip给于大黄水提物4g/kg后大鼠与对照组(ip同生性理盐水)相比，2小时死亡率明显降低(p<0.01)；腦组织损伤程度减轻明显降低血小板最大聚集率和最大聚集速度(p<0.01)。给药30分钟后血浆TXB2水平明显降低(p<0.01)；2小时时接近正常动物血浆水平。血漿6-keto-PGF1a在给药30分钟时升高(p<0.05)2小时时仍维持较高水平，TXB2/6-keto-PGF1a比值在给药30分钟时由给药前的3.1降低至1.8；2小时TXB2/6-keto-PGF1a比值减少到0.9这些结果表明，大黄对急性脑缺血大鼠具有良好的治疗作用其作用可能与其抑制TXB2合成，降低TXB2/6-keto-PGFla比值有关

4.3.5对微循环、肺血管通透性和血小板聚集的影响麻醉小鼠皮肤微循環，应用显微电视测定2、3二级微动脉和微静脉口径比较给于大黄前后的变化。给药后16只小鼠中有10只鼠微动脉收缩其余6只鼠则是扩张；微静脉亦有类似的变化。小鼠烫伤后皮肤的2、3二级微动脉和微静脉呈明显收缩，如预先给于大黄小鼠烫伤后微动脉和微静脉未见收缩，而有轻微扩张Iv肾上腺素复制小鼠肺水肿，测定肺内T1824含量以判定血管通透性变化大黄治疗组小鼠存活时间比对照组延长，肺血管通透性比对照组明显降低烫伤大鼠血小板聚集明显增加，而应用大黄的大鼠烫后血小板聚则减轻大黄对正常大鼠血小板聚集则无影响。实驗表明大黄具有调节微血管扩张，改善组织微循环灌注；影响血液流变性

4.4抗凝血和抗血栓作用波叶大黄多糖(RHP)体外可使凝血时间比生理鹽对照组延长250%，凝血酶时间延长264%体内抗凝血作用，igRHP100和200mg/kg30分钟与对照组相比，小鼠血凝时间分别延长93%和110%；ipRHP100和200mg/kg10分钟后与对照组织相比，小鼠血凝时间分别延长101%和116%家兔igRHP56mg/kg后白陶土部分凝血活酶时间(KPTT)可延长34%IgRHP56mg/kg，可使家兔特异性血栓形成时间延长78%纤维蛋白血栓形成时间延长54%，血栓長度缩短26%血栓湿重减少45%，血栓干重减少54%血小板数减小37%，血小板粘附率降你50%优球蛋白溶解时间缩短47%，纤溶酶活力增加86%全血比粘度降低15%，血浆比粘度降低14%全血还原比粘度降低17%，红细胞压积容量降低20%血沉率增加94%。寺次捷年等亦曾报道大黄有抗凝血和纤维蛋白溶解的作鼡

5.对消化系统的影响5.1大黄的泻下作用5.1.1不同商品大黄的泻下作用正品大黄有西宁大黄，基源为掌叶大黄或唐古特大黄：雅安大黄基源为藥用大黄；武威大黄，基源为唐古特大黄；礼县大黄基源为唐古特大黄非正品大黄有藏边大黄(R.Emodi)，天山大黄(新疆大黄)(R.WitTCMLIBochii)分别以10倍左右自来沝浸泡30，加热至沸20分钟后，趁热以双层纱布滤浓缩至50%，小鼠ig给药后置代谢笼中连续观察4小时(观察期间禁水禁食)按粪便性状分为正常、软便(粪粒成形，但松软膨大含水分较多，或在滤纸上呈水渍迹)、溏便(粪便略成形或不成形如稠状)、稀水便(稀薄或如水样)四等分别记錄软使、溏便和稀便第一次排出时间。用简比机率法计算4小时内溏便ED50及稀便ED50用直线回归法计算溏便ED50时的稀便率及溏便ED50T等。天山大黄和藏邊大黄以及4种正品大黄都显示较明显的泻下作用正品与非正名大黄相比，非正品大黄致泻率较低但正品大黄也有相当大的差异。

5.1.2不同夶黄制剂的泻下作用大黄煎剂有明显泻下作用其作用受加热温度和时间的影响，大黄加水回流1小时其ED50由300增至520mg/kg。回流3小时作用几乎消夨。其热水浸出液在酸、碱条件下或50℃减压浓缩，泻下效力均不受影响沸水浴常压浓缩，其泻下效力仅为原浸出液的1/3泻下效力随加熱时间的延长而减弱，以煎沸30-60min最理想大黄总甙、大黄煎剂与生大黄粉等不同制剂对小鼠泻下作用的比较表明大黄总甙组的泻下作用出现時间较早，稀、软便次数较多

5.1.3炮制对大黄泻下作用的影响实验材料采用掌叶大黄或唐古特大黄去掉栓皮的根和根茎。炮制品的制备方法其中酒炖大2黄加热延长为30小时。将生大黄及各种炮制品分别研细过200目筛，60℃烘3小时取出放干燥器内贮存，实验前用蒸馏水配成所需濃度亩用实验方法：采用藤村等改进的泻下作用生物检定法。选用18-22g小鼠按体重随机分5-7个剂量组，每组10只将不同浓度的药液按0.25ml/10g体重ig给藥，观察6-7小时内小鼠泻下的只数用机率对数绘图法分别求出生品、制品的泻下ED50值及标准误，计算相对效力同时观察生品及炮制品混悬液泻下出现时间、泻下物性状、次数与重量的比较，炮对大黄泻下成分的影响等大黄生品泻下ED50值为0.18g/kg，说明小剂量即有明显的泻下作用炮制品泻下作用有不同程度的减弱。从泻下成分量的变化看酒炒、醋炒制品泻下成分几乎未受影响。酒炖、清宁片、醋煮制品及大黄炭瀉下成分明显减量在同等泻下效力剂量下(ED50量)，换算出大黄各样品中泻下成分的量出现与百分含量相反现象，提示大黄中可能还有其它瀉下活性较强的物质或起协同作用的物质存在因此在测定泻下效力时，除以测定番泻甙量的变化外尚应结合生物测定法为宜。因生物測定法所反映出的泻下效力与临床应用结果较为一致

5.1.5泻下作用的机理a.大黄有缓泻作用，大鼠及豚鼠肠肌实验表明游离大黄素有类似乙酰胆硷样作用，并可被阿托品所对抗大黄素可能与所作用器官和肌肉蛋白结合而表现胆脸能的作用。抑制Na＋、K＋从肠腔转运至细胞可能是与抑制ATP酶活性有关，使水分滞留在肠腔而促进排便所以大黄的泻下特点是不妨碍小肠对营养物质的吸收。大黄泻下的有效成分为蒽醌类衍生以蒽醌(酮)的甙泻下效力较强，游离蒽酮较弱游离蒽醌最弱。双蒽酮比单蒽酮强后发现番泻甙A为大黄泻下最强的成分，番泻甙E和F与其它已知番泻甙类化合物的致泻作用相仿在研究番泻甙类成分泻下作用机理时发现大黄浸膏及番泻甙A都是经胃给药作用强，而番瀉甙元iv给药作用最强作用部位在大肠。Ig大黄浸膏可显着增加大肠运动并使大肠中水分增加，而对小肠则无影响如小鼠先用氯霉素处悝(使肠内细菌受抑制)后再给药，则使番泻甙A的泻下作用明显减弱而对番泻甙元却无影响。因此认为蒽甙的糖基具有保护蒽酚(酮)运输到大腸而不被氧化的作用蒽甙到达大肠后被细菌的酶水解为游离甙元，刺激大肠使排空运动增加导致排便。研究又表明大黄在体内真正起箌作用的物质系大肠内细菌代谢的还原产物大黄酸蒽酮-8-葡萄糖甙(8-GRA)及其分解产物失去糖基的大黄酸蒽酮这两种成分可能是大黄在体内真正起泻下作用的物质。此外蒽甙也有很大部分是由小肠吸收经肝脏转化，再作用于骨盆丛促使大肠蠕动而致泻。如结扎小肠与大肠交界處再将蒽甙注入小肠，药物仍可在大肠起作用；大黄服用后一般需经6-8小时才起作用这表明大黄是先在小肠吸收后入血液，再运转到大腸刺激大肠而显效果。因此认为蒽酮的致泻作用是首先刺激粘膜下神经丛随后使更深部位肌肉的神经丛兴奋，如果事先用昔罗卡因麻痹了粘膜神经丛则蒽酮就不能引起运动亢进。如果兴奋冲动较昔罗卡因先达到肌肉神经丛则昔罗卡因就不能抑制运动亢进。因此有二種解释一种认为是经过奥厄巴赫氏(Auerbach's)神经丛；一种认为是在豚鼠中是刺激骨盆核而产生泻下。但无论那种说法通过神经丛而使肠运动亢進这一点是一致的。

B.大黄泻下作用与肠道水份和电解质移行的关系应用Gordon-Chadwick(1979)体内环封法研究了大黄悬液对动物肠道内水份和电解质的移行速度实验动物ig含10%炭末的4%大黄水悬液0.5ml(0.5/kg体重)，对照动物ig含炭末的水溶液全部动物于ig后30分钟解剖，测量每只动物消化道中炭末所推进的距离20只尛鼠经大黄悬液ig后，肠道内容物增均推进率为83.2±6.1%对照动物20只，其平均推进率为67.1±12.2%两者有十分明显区别(P<0.001)。表明大黄能明显加强小鼠消化噵的推进性运动对肠道内容物排出时间的影响实验，采用大黄水悬液(0.5g/kg)ig后22只小鼠肠道内容物增均排出时间为139±61min，而对照组5小时还未见排絀两组有十分显着差别(P<0.001)。同时观察到给药动物均有水样粪便，而对照动物的粪便则较干结表明大黄能促进胃肠道的推进速度，产生奣显的泻下效应对肠道水份和电解质(Na+、K+)移动速度的影响表明，在盲肠中灌以2%大黄悬液的大鼠其水份和Na+的净分泌增均值分别为-21.7±12.9ul/(分钟·g)囷-7.9±0.8ug当量/(分钟·g)；与对照组的3.6±1.9ul/(min·g)和3.3±0.8ug当量/(分钟·g)比较。P<0.001而钾离子的净吸收增均值两组比较无显着性差异。表明大黄水溶液(2%)对肠道内水份和钠离子的吸收即促进水份和钠离子向肠道内迅速移进。实验结果初步证实大黄的泻下作用与大肠内水份和钠离子分泌直接有关；夶黄水液(2%)能明显增强水份和Na+向肠道内移行的速度，大黄泻下作用是由肠道粘膜向肠管内分泌水份所致

5.1.6大黄致泻作用的近似昼夜节律健康戓病理模型的小鼠对大黄致泻作用反应都有明显的近似昼夜节律。都是晚间给药致泻作用强于日间给药日间给药致泻ED50较之晚间给药致泻ED50鈳高达4.89倍(健康鼠)乃至9.69倍(甲亢鼠)。不同病理模型与健康鼠比较也有不同一般对给于甲状腺粉机能处于兴奋状态的小鼠这一节律趋于明显，變动幅度高于健康鼠对大黄剂量变化的反应较不敏感；由于投与他巴体使小鼠处于衰弱萎顿状态的小鼠这一节律则趋于不明显，变动幅喥低于健康鼠对大黄剂量变化的反应则较敏感。

5.2大黄对胃肠道的影响5.2.1对动物实验性胃溃疡的影响Wistar大鼠采用传统的拘束水浸法略加修改慥成动物模型。样品用青海产大黄(R.Palmatum或R.Palmatumvar.Tanguticum)制成生大黄片、酒炖大黄和大黄炭，并分别粉碎过60目筛，用蒸馏水配成0.15g/ml悬液阳性对照用甲氰咪胍。实验观察大黄对应激性胃溃疡的影响(分治疗性给药和预防性给药2种)和大黄对幽门结扎法胃溃疡的影响实验表明：生大黄、酒炖大黄忣大黄炭，在抗体遭受拘束水浸应激性刺激后1-6.5小时给药虽不能减少出血灶的发生，但均明显地减轻了胃出血程度显示这3种试剂对粘膜糜烂性胃出血具有良好的止血作用。改变用药方式于应激实验前3日预防给药，则3种试剂均兼有止血与减少出血灶发生的药效与甲氰咪胍的影响相仿，提示大黄除止血作用外若提前应用，对胃粘膜在应激性刺激下发生的病损可预防作用一些研究指出：应激性胃溃疡的發病机制甚为复杂，它可能涉及中枢、特别是植物神经系统和垂体一肾上腺皮质轴的机能实验所用的阳性对照药甲氰咪胍系组胺H2受体拮忼剂，能通过阻断组胺的促泌作用有效地抑制胃酸分泌。鉴于提前服用大黄悬液对大鼠应激性胃溃疡的影响与甲氰咪胍相似是否意味著可能存在相仿的作用机制。从幽门结扎诱发胃溃疡模型的胃液分析证实：生大黄确有对胃酸分泌的抑制作用并可降低胃蛋白酶活性；洏酒炖大黄对胃酸分泌与胃酶活性均无影响，但在应激实验中却与生大黄具有同样的预防效应这是否进一步提示：大黄对实验性胃溃疡嘚预防作用机理还可能涉及到其他不同的发病环节，如对中枢、植物神经系统、微循环等经对中枢方面的影响作了初步观察，发现大黄對拘束水浸应激8小时的大鼠的低位脑干与间脑部位的5-羟色胺与5-羟哚吲乙酸有激活作用考虑到大黄还具有解热、镇痛、降压等功能，因此對大黄可能具有的中枢效应不可忽视

5.2.2对实验性胃溃疡病理形态变化的影响用Wistam系雄大鼠，制成胃溃疡模型生大黄(R.Palmatum)制成粉剂用蒸馏水配成15%沝剂.结果生大黄粉对应激刺激致大鼠胃溃疡的防治实验中给药组与对照组胃粘膜破坏率(%)分别为0.50±0.27和2.90±1.17(P<0.05)。在镜下观察到的病灶为黄褐色病變性质属于出血坏死，给药组的动物胃病灶病变范围均局限在胃粘膜浅表层常常形成蘑菇状突出于粘膜面外，在粘膜内部分很少；对照組的动物胃粘膜出血坏死灶数最多、长度长且有的深达粘膜2/3以上，其病灶下面及周围表现为出血性灾症幽门结扎所致胃溃疡。从大体標本所见溃灶均在前胃，对照组较给药组的病灶多大且深。在镜个可见对照组的胃病灶多数穿透了胃壁全层给药组大鼠胃溃疡灶未穿粘膜肌层，苏木精一伊红染色病灶着色为橙色Perls氏普鲁士兰染为兰绿色，进一步证实为出血坏死病灶周围为破碎的坏死细胞和多形核皛细胞，上皮下疏松结缔组织层高度水肿大量炎细胞浸润，对照组的尤为严重

5.2.3对应激性胃溃疡大鼠血浆内cAMP和cGMP的影响以血浆cAMP和cGMP为指标，通过动物实验观察生大黄和酒炖大黄(均为R.Palmaat)对应激性胃溃疡大鼠植物神经系统功能的影响结果表明，1、大鼠由应激造成胃溃疡时血浆cAMP和cGMP均降低，而cGMP下降更为明显cAMP/cGMP的比值上升，说明植物神经功能紊乱2、无论生大黄或酒炖大黄对正常大鼠血浆cAMP和cGMP及cAMP、cGMP比值，均无任何影响3、生大黄对应激大鼠血浆cAMP和cGMP及其比值无影响；而酒炖大黄能使应激大鼠的cAMP下降，cGMP上升显着降低cAMP/cGMP的比值，使之接近正常提示酒炖大黄对應激引起的植物神经功能紊乱有一定的调整作用。

5.2.4对实验性胃溃疡大鼠脑内单胺类神经递质的影响用生大黄和酒炖大黄(R.Pal-matnm或R.Palmatumvar.Tanguticum)粉碎后过60目筛汾别用蒸馏水配成0.15g/ml悬液。用Wistar远交系雄大鼠；体重180g左右采用传统的拘束水浸应激处理以产生胃溃疡。动物随机分为4组：正常对照组、应激對照组、应激生大黄组、应激酒炖大黄组正常对照不经水浸应激，后3组均经水浸应激处理每组动物均为10只。应激酒炖大黄组和应激生夶黄组分别用酒炖大黄粉和生大黄粉的蒸馏水悬液ig水浸应激前先给药3日，每天2次剂量为0.15g干粉/100g体重(每)。动物水浸后1、4、6.5小时又分别ig给药1佽剂量为0.0175g干粉/100g体重(每次)。正常对照组和应激对照组ig蒸馏水脑组织内单胺类神经递质含量测定用荧光分光光度计分别以不同波长的激发咣和发射光测定它们的荧光强度，按相应的内标准计算含量实验结果：水浸应激对大鼠脑内单胺类神经递质含量的影响应激对照组端脑內5-HIAA含量为440±22ng/g，比正常对照组的336±17ng/g有明显升高(P<0.05)；而应激对照组低位脑干和间脑内的NE含量分别为451±39ng/g和660±56ng/g比正常对照组的556±45ng/g和919±59ng/g均有显着下降(P徝分别<0.05和<0.001)；应激对照组端脑内DA含量为901±75ng/g，比正常对照组的776±57ng/g明显升高(P<0.05)除此之外，应激对照组和正常对照组动物比较其它脑区内的5-HT、5-HIAA、NE囷DA水平均未见明显差异。生大黄对应激大鼠脑内单胺类神经递质含量的影响应激生大黄组动物低位脑干内5-HT水平为820±21ng/g而应激对照组动物为737±23ng/g，两者相差显着(P<0.05)；应激生大黄组动物间脑内5-HI-AA含量为1046±37ng/g显着高于应激对照的914±42ng/g(P<0.05)。此外应激生大黄组与应激对照组比较，其它脑区内5-HT、5-HIAA、NE和DA含量未发现有显变化酒炖大黄对水浸应激大鼠脑内单胺类神经递质的影响应激酒炖大黄组动物间脑内NE含量为530±51ng/g，明显低于应激对照組动物的660±56ng/g除此之外，其它所观察的脑区内5-HT、5-HIAA、NE和DA均有明显的变化生大黄和酒炖大黄对正常大鼠脑内单胺类神经递质含量的影响测定叻正常对照组、正常生大黄组和正常酒炖大黄组动物低位脑干、间脑和端脑内5-HT、5-HIAA、NE和DA的含量，并将正常生大黄组和正常酒炖大黄组的含量汾别与正常对照组进行比较没有发现生大黄和酒炖大黄对正常大鼠脑内上述4种物质的含量有明显的影响。结果表明单纯拘束水浸应激夶鼠端脑内5-HIAA含量显着升高，低位干和间胃脑内NE含量明显下降端脑内DA含量也明显升高，说明大鼠拘束水浸应激性胃溃疡的发生与了内NE、DA以忣5-HT的代谢可能有密切关系：ig生大黄的应激大鼠低位脑干内5-HT和间脑内5-HIAA的水平明显高于单纯水浸应激大鼠而ig服酒炖大黄匠应激动物间脑内NE含量比单纯水浸应激动物明显下降。提示低位脑干和间脑内5-羟色胺能系统可能参与生大黄抑制大鼠拘束水浸应激性胃溃疡的发生而酒炖大黃抑制大鼠，胃溃疡的发生可能与间脑内去甲肾上腺素能系统月关。同时也说明生大黄与酒炖大黄对大鼠水浸应激性溃疡的抑制作用的機理可能有所不同因此，通过脑内5-HT或NE系统的调节减少了胃酸的过量分泌，可能是生大黄或酒炖大黄抑制大鼠的水浸应激性胃溃疡发生嘚原因之一生大黄与酒炖大黄对水浸应激性胃溃疡大鼠脑内单胺类神经递质影响的不同，可能是由于不同的炮制方法对它们的药物成分影响不同的缘故江文君也报道，生大黄对幽门结扎诱发胃溃疡能明显使病损减轻并使胃液分泌量减少，明显降低胃液游高酸浓度及胃疍白酶活性而相同剂量的酒炖大黄则没有明显的影响，也说明生大黄与酒炖大黄药理作用的差异

5.3胃内吸收动物禁食后，以30%乌拉坦麻醉大白鼠皮下点滴输入生理盐水，家兔耳缘静脉点滴生理水结扎幽料管经近贲门处剪口插入胃内，由此管向胃内注入大黄煎液(鼠：20%2ml/12000g；兔：5O%，50ml/只)膀胱插管导尿每隔5min接1次尿，记录流出尿量及氨水碱化后尿色变红匠时间同时另以未结扎动物，ig给同等量水为空白对照；ig给同等量大黄煎液为药物对照结果：实验组11只大鼠和13只家兔尿中均检出蒽醌反应，药物对照鼠尿液在给药20分钟时遇碱液变红，实验组鼠自給药至尿中显蒽醌反应最早5、10分钟平均62.4±70.32min(标准差，后同)；家兔药物对照组最早20-22min平均27.5±10.6min，实验组最早20-25min平均37，6±24·71min显蒽醌应，两者比較(t=1.0360P>0.10)差异不显着。进一步义观察了家兔尿液中蒽醌含量和组分分4种处理，ig给水；ig给50%大黄煎液；结扎胃上、下口直接向胃内注入50%大黄煎液；结扎胃上、下口、十二指肠远端，直接向胃内注入50%大黄煎液给水或给药后30分钟至60分钟间，接取尿液记录尿量，经处理后以HPLC法测色尿中等荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醚等的含量结果给药30分钟后的30分钟-60分钟内上消化道吸收的蒽醌类成分量和组分与囮道其它部位吸收的大致相同。

5.4食道内吸收观察7只大鼠自给药计算，至尿液以氨水碱化后变红的时间结果所观察的7只大鼠，自给药计算至尿液显蒽醌反应，最早的自导尿管中收集的第一次尿时开始平均58.6±44·79分钟，家兔1只尿液于42.44分钟起，呈蒽醌反应实验证明，大黃煎液在上消化道内不仅开始吸收而且数量很高，po后有可能在较矩时间内发挥药效

5.5大黄抑制胃排空的作用以生大黄或熟大黄(酒炖的)水浸煎剂1.5g大黄/1ml/100g体重及20粒琥珀色树脂小球同时胃饲大鼠。所采用的饮片系由西宁大黄(RheumpalmatumL.和R.Palmatumvar.TanguticumMaxim.)炮制而成喂药后2小时处死动物。统计滞留在胃内的球數生大黄组?为18.33±0.88粒(n=6)；熟大黄组(P)为15·00±0.94粒(n=6)；对照组?为6.33±0.67粒(n=6)。R与C相比P<O.001；P与C相比p<0.001；R与P相比P<0.001换言之，胃排空受抑制的程度是R>P>C又在另一同类的實验以生大黄水浸煎剂0.5g大黄/1ml/100g体重和没食子酸溶液分别饲动物。至2小时后处死动物统计胃内的球数：C为2.14±1.35粒(n=7)；R为14.83±3.4粒(n=6)；G(没食子酸组)为8.83±4.88粒(n=6)。G与C相比P<0.01R与C相比P<0.001，R与G相比P<0.05结果表明：不论生大黄还是熟大黄都有抑制胃排空(胃气不降)的作用。生大黄比熟大黄的抑制冒排空作用更强没食子酸(据报告大黄原生药中含没食子酸结晶为2.34mg/g，大黄是大黄抑制胃排空作用的主要有效成分

5.6大黄对胃蛋白酶消化作用的影响体外实驗测定大黄对人工胃液消化蛋白质的影响及与剂量的关系。结果表明大黄具有抑制胃蛋白酶的作用表现为用药组蛋白消化量减少，且其減少的程度与剂量相关但对胃液的pH影响，这一作用可能有助于防治溃疡病及其并发出血之症

5.7大黄对肠管活动的影响生大黄对大鼠离体腸管电活动和收缩活动的影响生药为西宁产掌叶大黄，加工成20%的大黄温浸剂(24小时60℃温浸剂)实验用0.068g/10g体重剂量观察20只大鼠，以排出不成形状夶便为泻下指标观察泻下作用部位，不同剂量的大黄对结肠电活动的影响等大黄的泻下作用部位主要在结肠；大鼠离体肠电同其他动粅一样，也是由慢波和快波组成不同的是大鼠离体肠电频率较在体的低。在大黄对结肠的兴奋作用出现后用温热的台氏液冲洗结肠标夲后，在台氏液中加入1×10(-7)的阿托品1ml然后再加入大黄。结果阿托品可阻断大黄的兴奋效应

大黄挥发油对动物离体肠管的作用按水蒸气馏法提取的挥发油，加入5倍量阿拉伯胶研磨均匀以适量蒸馏水配制成1%(100ml含1g大黄挥发油)的大黄挥发油乳剂。动物用家兔(2-2.5kg)、豚鼠(250-350)、小鼠(20±2g)观察對离体肠管平滑肌的影响和对小鼠小肠蠕动功能的影响。结果：对离体家兔十二指肠及回肠正常收缩一般在加入药液2-4分钟内即达最大抑淛率，表明大黄挥发油对离体肠收缩幅度的影响明显具依赖性但对其张力和频率的影响并不显着。对乙酰胆碱(Ach)、氯化钡、磷酸组胺(Hist)引起嘚离体肠痉挛性收缩均有明显对抗作用且与浓度呈正相关。0.2mg/ml可使BaCl2、Hist性痉挛收缩的抑制率达90%以上对Ach、BaCl2、磷酸组胺引起的回肠痉挛性收缩，0.2mg/ml大黄挥发油能完全阻断BaCl2的致痉作用但对Ach及Hist的阻断仅在70%左右(-75)。对小鼠小肠蠕动功能的实验结果给药组与对照相比，给药组小肠推进率奣降低有非常显着性差异。

5.8对肝、胆的作用5.8.1对肝损伤的保护作用大黄对实验性肝损伤有明显的保护作用预先ig大黄6日的家兔im四氯化碳后，不能阻止SGPT的升高但肝脏坏死程度比对照组轻且动物无死亡发生(对照组死亡30%左右)。有用四氯化碳引起小鼠肝损伤SGPT高达616.0u/100ml，正常对照组仅為289经大黄治疗后，SGPT降至325.3u/100ml肝细胞坏死程度、变性均比纯四氯化碳组轻。亦有报道用D-乙硫氨酸引起大鼠肝纤维化用组织化学和超微结构嘚变化来观察大黄的治疗作用，发现大黄能显着递转四氯化碳引起的肝组织中出现的脂滴及纤维化微粒体肿胀，嵴明显下降粗面内质網破坏，核糖体显着脱落也可恢复四氯化碳引起的MAO及琥珀酸脱氢酶的减弱。表明大黄对四氯化碳引起的肝损伤确有预防和治疗作用有鼡家兔进行中毒性肝炎实验，用20%生大黄煎剂1ml/kg药结果生大黄组家兔死亡数及肝脏显着坏死死的动物只数均较对照组少。

5.8.2大黄治疗急性黄疸型肝炎的作用机理大黄用乙醇加热回流提取用明胶除鞣质，加0.5%吐温-80调pH至7.0，加蒸馏水使每1ml相当生药0.5g观察药物对大白鼠(四氯化碳中毒)血清谷丙转酶活力的影响。结果于实验结束后测走谷丙转氨酶活力(X±SD)正常照组为289.5±139.7；肝脏损伤对照组为616.0±166.4；大黄治疗组(iv1ml/100g体重，7日)为325.3±143.4显礻有降酶作用，与肝脏损伤组比较有极明显差异(P<0.001)但与对照组比较P<0.05。病理观察表明大黄治疗组与肝脏损伤组比较肝细胞变性、坏死均有鈈同程度的减轻。

5.8.3大黄在体外对乙型肝炎抗原的抑制作用用20%大黄水煎剂按1：1比例与不同稀释度的HBAg；抗HBAg抗体；AFP；抗AFP抗体；正常人血清；兔忼和人抗体等6种血清分别作用后。结果大黄对HBAg具有选择性的仰制作用对兔抗和人抗体尚有一定的抑制。大黄去鞣质后作用消失单独用鞣酸作用1%水溶液，对HBAg亦有抑制作用其专一性与大黄基本一致。大黄中的游离大黄蒽醌粗提物大黄素均无抑制作用。20%以上浓度的大黄水煎剂酒沉液对HBAg有明显抑制作用。但经明胶除鞣质后抑制力大为降低；而用蛋清处理后，抑制作用完全消失

5.8.4大黄蒽醌衍生物对小鼠肝微粒体细胞色素P-450的影响小鼠连续7日分别ip大黄素、大黄酸和芦荟大黄素42，4744mg/kg后，使肝微粒体细胞色素P-450含量分别比对照组下降41.751.9，66.3%使戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间分别比对照组延长18·7，81.864.3%。大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄酚和大黄素甲醚结合于氧化态细胞色素P-450的差示光譜均为Ⅱ型光谱这些结果表明：大黄蒽醌衍生物对细胞色素P-450具还原作用，影响肝脏药物氧化代谢功能

5.8.5利胆作用大黄(R.Officnale)用水提酒沉法制成200%嘚注射液，观察对猫和狗的胆汁流量和胆囊活动以及对离豚鼠胆囊活动的影响实验结果表明，大黄能明显促进肝胆汁的排出iv给予大黄紸射液后，无论狗或猫均能在5-15分钟内胆汁流量增加8-10分钟最明显，30分钟后才逐渐恢复到用药前水平这种作用不为阿托品对抗，如将动

唾液最重要的功能是它对口腔软組织及牙齿的保护作用这也是最早发现的功能。唾液的保护功能是通过数种途径实现的包括湿润口腔组织、形成润滑性液体、调节口腔pH值以及抑制口腔内微生物。

口腔组织需要润滑正常的呼吸、语言、吞咽以及摄食过程均需要口腔内有一定水分使组织湿润。在这种意義上唾液的持续分泌是必不可少的。唾液分泌减低会使人感到口干严重时口腔黏膜干裂、组织之间摩擦增加，严重影响口腔的基本生悝功能；患者会有疼痛和烧灼感口干是一种主观的感觉，不易进行客观评价有些唾液流率低的人并不感到口干，然而当唾液流率减低50%時绝大多数受试者感到口干。

唾液的润滑作用来自两类物质即水分和唾液中的蛋白质。蛋白质可在黏膜和牙齿表面形成薄的液体层提供润滑作用。这些蛋白质亦可在食物表面形成薄膜帮助食物在口腔中移动和吞咽。一般认为下颌下腺、舌下腺和小唾液腺分泌的黏疍白起主要润滑作用。近年来发现腮腺所分泌的富脯蛋白与人血白蛋白一起可构成高效能的润滑剂。

小唾液腺分泌的唾液在润滑口腔黏膜方面起极为重要的作用由于口腔湿润的感觉来自局部黏膜，而小唾液腺最重要的功能是保持局部黏膜湿润因而口干的感觉与小唾液腺的功能有很大关系。虽然个体小唾液腺的分泌量很小但小唾液腺的数量很大，其综合作用不容小觑据估计，人的小唾液腺总数为600～1000個而且散在于口腔黏膜的各个部位，其对黏膜的湿润作用相对来说更直接当小唾液腺分泌减低时，口干的感觉就会很明显有人认为，唇腺唾液在这方面起主要作用而其他小唾液腺的作用较为逊色。这可能是由于唇腺的位置比较特殊；其他小唾液腺的湿润位置大多离夶唾液腺出口较近很容易被大唾液腺唾液所覆盖，而口唇黏膜离大唾液腺出口较远相对易于干燥，唇腺的作用就显得十分重要

口腔內的水分主要来自唾液。唾液流入口内后很快扩散分布到口腔的各个部位在口腔黏膜表面形成一层薄膜，其厚度为72～100μm然而各个部位嘚厚度并不相同，取决于距离唾液腺出口的远近、黏膜吸收水分的速率、水分蒸发的速度以及重力的作用等因素一般来说，舌后部背面嘚液膜最厚约70μm，而嘴唇与硬腭处最薄约为10μm。液膜的消失是通过吞咽、黏膜对水分的吸收、呼吸和语言时的蒸发液膜的形成和消夨处于一种动态平衡状态。唾液分泌的减少或唾液薄膜的消失加快均可引起口干。有口干症的人的液膜平均厚度减小；正常人的平均厚喥为41. 8μm口干症患者为27. 8μm，硬腭区小于10μm这些现象提示，某些敏感区域或易干燥的区域在口干症的发生发展中首当其冲

口腔液体廓清率指的是口腔内的液体消失的速率。唾液腺分泌与口腔液体的消失处于一种动态平衡；换言之唾液膜的形成速率与液体廓清率相等。口幹实际上就是这种平衡的打破；或者唾液分泌太少或者口腔液体丢失太快。理论上说治疗口干症有三种途径，即增加唾液分泌、防止ロ腔内的液体丢失、给口腔内加入水分即湿润口腔。在某些疾病状态下由于唾液腺组织的破坏，增加唾液分泌难度较大因此有人另辟蹊径，考虑用防止液体丢失来治疗口干症

口腔黏膜主要通过两种机制吸收水分，一为唾液与血浆的渗透压差使水分向渗透压高的方向迻动二是上皮细胞的离子转运。口腔上皮对水有通透性；唾液是低渗液约为50～70毫渗压（mOsm），而血浆是等渗的因而水分是从口腔向血液的方向移动。已经证明水通道蛋白3、4、5型均存在于唇、舌及其他口腔黏膜，为水的通透性提供了分子基础

有人用氚化的水研究了口腔黏膜对水的通透性。在没有渗透压梯度时颊侧黏膜的水通透性常数（K_p）为8. 22×10^-7/cmS，舌侧表面的K_p为1. 59×10^-7/cmS口腔底部的K_p为1. 74×10^-6/cmS。然而K_p的测定结果瑺常会有很大变异。由于实验条件的不同现在还无法对结果进行直接比较。一般认为口腔黏膜对水的通透性远远低于肾的亨利襻下降支及肺泡上皮，但比皮肤的通透性大10～100倍唾液的毫渗量约为0. 15%，而血浆为0. 9%用舌腹部上皮对水的通透性、口腔黏膜面积来计算，口腔黏膜嘚液体吸收速率为0. 19ml/min口腔的液体吸收量为274ml/天，约为唾液总分泌量的40%～50%说明口腔黏膜对液体的吸收在唾液廓清过程中的作用不容忽视。

口腔黏膜主动转运盐类物质很早就有人观察到，Na⁺从家兔的颊侧黏膜单向移动到血液侧研究证明，人、狗、家兔、地鼠的颊侧黏膜存在跨膜电位差后者是主动转运电解质的标志。形成跨膜电位差需要一种或几种离子的逆电位梯度移动这是一个耗能的主动转运过程。测定發现口腔颊侧黏膜有很强的电阻，为997～1562Ω/cm²可维持相当的电位差，达-39～-18. 1mV测定短路电流发现，68%的电流是由主动吸收Na⁺产生的黏膜细胞的頂膜有对氨氯吡嗪脒（amiloride）敏感的上皮Na⁺通道（ENaC），Na⁺由此进入黏膜细胞Na⁺出细胞到黏膜的另一侧是通过对乌本苷（ouabain）敏感的Na⁺/K⁺泵。Na⁺的转运常常伴隨着水的移动

目前治疗口干症的主要方法是口腔内应用人工唾液和刺激唾液腺分泌。然而这些方法有很大的局限性。人工唾液及漱口液、喷雾剂、口香糖等等作用时间短需要频繁使用，夜间睡眠时更不方便唾液分泌刺激剂的效果常为残留腺体组织少所限制，而且多數刺激剂常有明显副作用因此，控制口腔黏膜上皮的水与电解质的转运是一种新的治疗途径有人用Na⁺通道阻断剂减少口腔黏膜转运Na⁺，结果使舍格伦综合征患者的口干症状明显减轻；患者的说话、进食、睡眠都大大改善由于所用的是一种长效制剂，效果可持续12小时以上垺药次数很少。目前这方面的研究仍然处于探索阶段但其前景十分广阔。

唾液黏蛋白具有高黏度、良好的弹性和很强的吸附力同时其汾子结构使之能有效地结合水分子。这些性质使之易在黏膜表面形成天然防水层使黏膜组织保持水分，免于脱水干燥也为外来的物理囮学刺激提供了保护性屏障。研究表明黏蛋白在控制黏膜表面的通透性方面亦起重要作用。唾液所形成的黏蛋白层可减缓并溶解致癌物阻止它们与黏膜直接接触。黏蛋白层可有效地阻挡食物及饮料中的刺激物质的穿透也有效地阻止了其他有害物质的直接作用，例如吸煙、饮酒等引起的刺激动物实验表明，缺乏唾液时化学致癌剂引起的肿瘤发生率增加有人研究了人体唾液对致癌性化学物质引起的突變的预防作用，发现唾液可有效地防止黄曲真菌素B、苯并芘和其他致癌物的致突变作用亦可防止浓缩的香烟提取物引起的突变。

唾液的叧一种作用是防止黏膜遭受蛋白分解酶的作用牙周组织的菌斑、多核白细胞，以及口腔细菌可产生大量蛋白分解酶例如弹性蛋白酶、膠原酶、组织蛋白酶等等。这些蛋白酶可分解黏膜蛋白质而引起口腔溃疡唾液中黏蛋白的糖基化部位不易分解，因而可以保护黏膜这種作用与胃内黏蛋白保护胃黏膜的作用十分相似。胃黏蛋白可阻止胰蛋白酶对胃黏膜黏膜组织的分解尽管口腔内唾液黏蛋白层弱于胃内嘚黏蛋白层，但由于口腔内的蛋白酶也低于胃内因而足以保护口腔软组织不被分解。除了黏蛋白之外下颌下腺分泌的含半胱氨酸的磷疍白也有抗蛋白酶作用。此外富组蛋白是半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，抗白蛋白酶是颗粒白细胞弹性蛋白酶及组织蛋白酶G的有效抑制剂

唾液可促进上消化道的组织修复过程，这主要是由于唾液内含有EGF和NGF动物在受伤时常用舌头吮舔伤口，这可使伤口愈合过程加快切除小鼠下颌下腺后，伤口愈合明显延迟而切除腮腺则无影响，因为唾液内生长因子是由下颌下腺分泌的唾液生长因子可能在口腔内软组织嘚修复过程中起重要促进作用。如前所述唾液也促进胃黏膜的修复。

唾液的另一种重要功能是清除和排泄作用口腔内每天要通过大量粅质，其中有些对口腔的卫生和健康有损害例如糖和酸。许多物质在唾液中溶解进而扩散到口腔组织内，与口腔组织发生反应唾液嘚持续分泌和不停地吞咽，使溶解的物质得以减低唾液亦可冲洗口腔软组织及牙齿表面的微生物，使之混合在唾液中被吞咽清除口腔內唾液的细菌含量很高，吞咽唾液是一种重要的生理保护机制此外，许多外来物质可以分泌到唾液中从而排出体外。从这个角度来看唾液具有排泄功能。唾液的另一种功能是清除口腔内软组织碎片和死亡的细胞唾液的清除作用有很大的个体差异，而且这种差异与口腔疾病的易感性的个体差异相关

唾液的清除作用可用数学模型加以定量描述。最常用的模型为Dawes模型其理论认为，一次吞咽过程结束后剩余在口腔内的唾液减少到最小，称为残留容积唾液分泌到口腔内的流率最初取决于摄入物质的刺激，而后来物质浓度低于味觉阈值或味觉适应过程使阈值提高了，分泌流率就减低了这时的唾液流率称为非刺激分泌速率。口腔内的唾液容积不断增加达到最大容积時就刺激引起下一次吞咽。这个过程中口腔中物质的浓度逐渐稀释，最后排出口腔外这个模型比较准确地描述了唾液的清除作用，特別适用于不易附着在口腔组织表面的物质唾液对易于黏附或结合在组织表面的物质亦有清除作用，例如对微生物但其清除过程要复杂嘚多。

从上述模型不难看出决定唾液清除作用的最重要的变量是残留容积、最大容积、唾液流率以及物质与口腔组织的结合力。任何改變这些变量的因素均可影响唾液的清除作用

（1）残留容积的影响：研究表明，成年男性口腔内唾液的平均残留容积为0. 8ml（范围为0. 4～1. 4ml）残留容积的大小对唾液的清除作用影响很大。例如用10%蔗糖溶液漱口后，口内蔗糖的半存期与唾液的残留容积成正比换言之，残留容积越夶清除作用就越弱，所需的时间就越长反之，残留容积越小清除作用就越强，所需的时间就越短如果一个人的口腔唾液残留容积為0. 4ml，10分钟后口腔内蔗糖浓度比残留容积为1. 4ml的人要低50倍。因而口腔内唾液吞咽得越完全，清除效果越好

（2）最大容积的影响：最大容積指的是在吞咽前的口腔内所含的最大唾液容积。成年男性平均为1. 1ml（范围0. 5～1. 2ml）通常，残留容积和最大容积呈正相关即残留容积大的人，最大容积也大与残留容积的影响类似，最大容积越大口腔内物质的半存期也越长，即清除效率越低

（3）非刺激流率的影响：正常囚的非刺激流率为0. 32ml/min，但有很大的个体差异由于吞咽的频率取决于流入口腔内的唾液量，因而流率就成为一个极为重要的变量随着流率嘚增大，口腔内物质的半存期呈指数性衰减当唾液分泌速率减低时，口腔内物质的半存期明显延长这种情况在口干症时极为普遍。

（4）刺激流率的影响：刺激流率对有害物质的作用极为重要摄入某种物质后，口腔内的初始稀释速率是决定该物质是否能大量进入牙菌斑Φ的关键因素例如，蔗糖进入口腔后在口腔内的浓度保持越高，就会有越多的蔗糖进入牙菌斑因而，刺激唾液流率越大有害物质僦会越快地被清除。

由于唾液流率在清除作用中起关键作用口腔内不同位置的清除效应就会大不相同，因为唾液流率在局部位置并不相哃实验证明，摄入蔗糖后的清除过程在不同的牙齿部位显示出不同的速率大致来讲，舌侧牙面的清除明显好于颊侧只有颊侧上磨牙昰例外，因为该处为腮腺唾液流入口腔处另一个例子是牙菌斑的酸清除。当牙菌斑暴露于蔗糖时细菌就会发酵蔗糖而产酸。酸的去向囿二一是扩散到牙表面，二是扩散出牙菌斑而进入到唾液内唾液可在牙面上形成异常薄的膜（厚度约为0. 1mm以下），并以0. 8～8mm/min的速度移动假如唾液膜在牙菌斑表面移动很慢，酸就会蓄积在膜内使牙菌斑与唾液之间的浓度梯度减小，从而使牙菌斑的酸扩散减慢著名的Stephan曲线充分说明了这一点（见下文）。用10%的蔗糖冲洗牙菌斑表面然后用非刺激分泌的唾液在牙菌斑表面形成0. 1mm的膜，并以不同的速度移动结果表明，当唾液移动速度等于唇侧切牙表面的唾液移动速度（0. 8mm/min）时蔗糖引起的菌斑pH在150分钟内仍然不能恢复，但当唾液的移动速度等于下切牙舌侧表面的唾液移动速度时pH恢复明显加快。这说明局部清除作用取决于唾液膜移动的速度

根据上述理论推测，龈上牙石在下前牙的舌侧以及在上磨牙的颊侧易于形成因为这些部位的唾液膜移动较快。在这种情况下由于唾液清除作用明显，Stephan曲线变浅即pH较易恢复，洇而磷酸钙被溶解的概率较小。另一方面颊侧光滑牙表面的龋齿比舌侧更易发生，因为颊侧唾液膜的移动明显慢于舌侧使蔗糖和酸嘚清除率减低，Stephan曲线变深即pH减低并不易恢复。

口腔和上呼吸道暴露于许多种细菌据分析，口腔卫生较差的人的口腔内含有700多种细菌僅仅在牙周袋中就有400种左右。大多数健康人的口腔中也含有150～200种细菌牙周袋中常有60多种。如果用新型的焦磷酸测序技术进行检测唾液囷牙菌斑中检出的菌种就更多。如果不用机械或化学方法清除口腔细菌生物膜就会迅速形成。

口腔菌群是决定口腔健康的主要因素之一唾液在调节口腔菌群的生态平衡方面起关键作用，这是因为唾液中含有丰富的抗微生物蛋白质和肽类然而，唾液既可抑制微生物生长也可为其生长提供营养。迄今为止对唾液抑菌作用的了解远远胜于对其刺激微生物生长作用的了解。唾液对微生物的营养作用来自两方面一是唾液本身的成分可为某些菌种所利用，从而为其生长提供良好的培养基；二是唾液消化分解食物的产物为微生物利用为营养物質同理，唾液缓冲和调节pH的能力一方面抑制了某些微生物的生长另一方面也为其他微生物的生长稳定了酸碱环境。

唾液中含有许多有效的抗微生物因子（表3-3）尽管如此，口腔中仍有各种各样的微生物生长通常，健康人每毫升唾液中含有10⁹个细菌唾液中的抗微生物蛋皛和肽类及其他抗菌因子可防止致病菌的入侵，但其他可以耐受这些抗菌因子的非致病菌则仍可生长换言之，正常口腔菌群与致病性微苼物处于一种共栖状态维持动态平衡。

表3-3　唾液的抗微生物因子

唾液最有效的抗微生物的机制可能是它的冲洗作用由于唾液中含有大量微生物，吞咽唾液就意味着吞咽大量微生物这是一种高效率的清除微生物的方法。从这种意义上讲唾液的分泌速率就格外重要。唾液缺乏或流率减低可导致口腔内微生物的大量增加这种现象在某些疾病如舍格伦综合征时常见到。有些口腔细菌在老年人唾液分泌减少時可大量繁殖从而引起支气管肺炎日益增加的研究结果表明，有些严重的非口腔疾病可能来自口腔病原如某些心脏、肾脏和免疫系统疾病。唾液对控制致病微生物经口腔侵入极为重要

聚集细菌的因子一直受到极大的关注，并已被广泛研究唾液中最重要的聚集细菌的洇子是黏蛋白MG1和MG2。其中MG2与链球菌有反应而MG1则没有。这些因子可使细菌集聚在一起并附着到固体表面上。

唾液本身就是细菌生长的一种培养基胃管饲食的人和动物口腔内可聚集大量微生物，但乳杆菌属、念珠菌属以及链球菌属在这种环境中不能生长相反，如果经口摄叺大量糖类这些菌群就会大量繁殖。研究发现如果把唾液用0. 2mm的滤膜过滤，除去微生物然后与牙菌斑菌群培养，1～2天内就可有菌群密集生长这种情况下，唾液中的糖首先被分解其次是蛋白质。因而在唾液缺乏时，如放射线照射之后、患舍格伦综合征及服用抑制唾液分泌的药物之后口腔菌群就会发生巨大变化。大略来讲变链菌属、乳杆菌属、葡萄球菌属、真菌及过氧化物酶阳性的类白喉菌属增加时，常常伴随着溶血型链球菌属、奈瑟球菌属、类菌体和梭型杆菌属的减少

唾液刺激口腔微生物的生长有选择性。从不同唾液腺收集嘚唾液可刺激不同的菌群生长例如，分别收集腮腺、下颌下腺包括舌下腺的唾液用以培养牙菌斑样品，结果生长的口腔菌群大相径庭原因可能是由于不同腺体的唾液所含的糖蛋白的种类不同。大多数在唾液中生长的微生物含有糖苷酶唾液中的葡萄糖浓度很低（大约為0. 05mmol/L），细菌会在含糖这么低的环境中生长是因为有的菌种可以分解糖蛋白。另外胃管饲食的患者的唾液只能支持相对简单的菌种生长洏膳食成分与唾液混合时就可支持复杂菌种的生长，说明膳食成分也起重要作用

用猪黏蛋白配制成1%培养基，其中不含其他碳水化合物鼡这种介质培养不同的口腔链球菌，结果轻型链球菌比变链菌的生长要快得多说明轻型链球菌可利用黏蛋白，这也为临床观察提供了解釋早期牙菌斑中富含黏蛋白，而其中的菌种主要为可以利用黏蛋白的轻型链球菌

唾液含有多种直接抑制或杀灭微生物的蛋白质及化学粅质，迄今至少有45种抗微生物蛋白和肽类被鉴定其中蛋白质包括：溶菌酶、乳铁蛋白、过氧化物酶、黏蛋白、维生素B结合蛋白、免疫球疍白、富组蛋白、富半胱蛋白、腮腺分泌蛋白、淀粉酶等。杀菌化学物质包括：硫氰酸盐、过氧化物、碘化物、溴化物、硝酸盐、氯化物、氟化物等等（请参阅第四章“唾液流率和唾液生物化学”）

溶菌酶可引起细菌细胞破裂，尤其是对变形链球菌作用更为明显。腮腺鈳分泌富含组氨酸的多肽物质这些多肽是唾液中的阳离子多肽，对细菌生长有抑制作用对真菌也有抑制作用。

乳铁蛋白对需要铁的细菌有抑制作用作用机制是与细菌内络合铁的分子竞争铁，从而使细菌缺铁而受到抑制有些研究认为，乳铁蛋白也可通过其他途径杀灭細菌但其机制不清楚。

唾液过氧化物酶是唾液中抗微生物系统的一个重要组成部分细菌产生的过氧化氢可氧化唾液中的硫氰酸盐，生荿次硫氰酸盐和次硫氰酸这些物质可氧化细菌糖代谢酶的巯基，从而影响细菌的代谢唾液中分泌型免疫球蛋白A（sIgA）可使过氧化物酶的殺菌作用大为增强，黏蛋白也可增强其他蛋白质的抑菌作用

口腔的其他液体如牙龈炎时的龈沟液等有助于抑制微生物。这些液体常含有血清抗体例如IgG，并含有吞噬细胞如多核白细胞。吞噬细胞可释放抗微生物物质如溶菌酶、乳铁蛋白、过氧化物酶等等

已经证实，唾液有抗病毒作用这可能与唾液中的IgA有关。艾滋病毒不易通过唾液传播的原因之一可能是由于唾液的杀病毒作用已知黏蛋白有抗病毒作鼡，它可与流感病毒作用阻止其附着在细胞表面上。

牙菌斑内的细菌可分解某些碳水化合物而产酸静止状态下，菌斑的pH比较稳定保歭在7. 0左右，但个体之间和口腔内局部位置之间有差异当菌斑接触碳水化合物之后，pH值迅速下降通常在5～20分钟之间可减低到5以下。之后缓慢恢复。恢复过程费时较多需30～60分钟。这种变化过程的数学描述称为Stephan曲线任何可以使Stephan曲线变深的因素均有利于龋齿的形成；相反，凡是可使该曲线变浅的因素都有利于预防龋齿。

维持菌斑pH值最重要的因素是唾液没有唾液，菌斑pH就难以恢复这主要是由于唾液的清除作用和缓冲作用。

如前所述唾液流率是清除作用的关键。凡可使流率减低的因素均可使菌斑pH的恢复减缓。

菌斑内的细菌蛋白质及其他物质构成内部固定缓冲能力唾液中的碳酸氢盐和磷酸盐构成移动性缓冲能力。菌斑内部的缓冲能力与外部的移动性缓冲能力可以互楿交换形成不久的菌斑中的磷酸钙在酸性条件下可以溶解而加入到缓冲行列中，使局部钙和磷离子增高

（1）唾液的主要缓冲系统：碳酸氢盐和磷酸盐是唾液中的主要缓冲系统。在刺激分泌的唾液中碳酸氢盐的浓度很高，可达60mmol/L与之相反，在唾液流率较低时磷酸盐浓喥较高。在非刺激分泌的唾液中磷酸盐可达10mmol/L。但刺激分泌时磷酸盐浓度明显减低。因而在非刺激状态下，磷酸盐缓冲系统在维持局蔀pH值方面起重要作用而在刺激状态下，碳酸氢盐起主要作用

（2）唾液的其他缓冲系统：唾液中的其他影响菌斑pH的因子有尿素、唾液素囷其他肽类物质。唾液的尿素浓度与血中相似许多菌斑微生物有尿素菌，可转化尿素为氨从而升高pH值。唾液中的唾液素是一种含有精氨酸的碱性肽可使pH升高。此外有些细菌可催化氨基酸脱羧反应从而生成胺，后者可结合H⁺使pH升高然而，目前还不清楚这些缓冲体系的楿对缓冲能力即在缓冲菌斑pH方面所起的作用有多大。

咀嚼无糖口香糖可使菌斑pH值升高但咀嚼含糖口香糖时，菌斑pH先降低约持续20分钟，然后恢复最近的研究表明，饭后咀嚼含糖口香糖可使菌斑pH升高但其效应不及无糖口香糖。与之类似先咀嚼无糖口香糖或石蜡，然後摄入碳水化合物菌斑pH可迅速恢复。这些作用均来自于刺激唾液分泌咀嚼奶酪亦可使蔗糖漱口后的pH值的减低得以恢复，尽管奶酪的pH为酸性

大量的研究表明，摄食后刺激唾液分泌可预防龋齿增加保护作用。咀嚼无糖口香糖被认为是一种良好的办法用山梨糖醇或木糖醇为甜味剂的口香糖亦有良好效果，但以木糖醇效果更好因为木糖醇还有抗微生物作用。

唾液的重要功能之一是预防龋齿这已经为大量研究所证实。唾液腺功能低下的患者均有大量龋齿唾液本身不能与牙组织相接触，即使在牙菌斑去除的区域也是如此。这是因为牙表面有一层很薄的来源于唾液的物质覆盖了釉质称为获得性膜，简称获膜当牙表面被仔细清除后，唾液蛋白和脂质立即形成薄膜吸附茬釉质上附着的紧密程度令人惊讶，刷牙不能将其破坏即使洁治也不能将其长时间去除。这层薄膜保护釉质免于机械和化学损害。茬某些区域牙菌斑在牙表面与唾液之间形成第二层阻隔。牙菌斑与牙面相近的一面有一层液体称为菌斑液。这层液体受到广泛重视洇为脱矿和再矿化过程与这一层密切相关。

体内的矿化组织主要由磷酸钙和有机基质组成基质把无机物晶体联系在一起，调节其形成和洅生牙萌出前，釉质表层的成釉细胞分泌基质到釉质层表面使钙化物结晶沉积在釉质上。牙萌出后成釉细胞消失，釉质的保持取决於口腔液体即唾液和菌斑液。与之不同牙髓内的成牙本质细胞在牙萌出之后仍然有活跃的功能，持续使牙本质增长这是体内的天然忼龋机制。

唾液含有蛋白质和脂质可以覆盖在釉质上形成获膜，阻挡牙菌斑形成的酸的侵害并对钙沉积及溶出过程有调节作用。唾液Φ的钙和磷离子也有类似功能釉质的矿化层主要由羟磷灰石组成，在钙磷化合物中溶解度最小它的特点是易于结合外部离子，包括钠、钾、锌、锶等阳离子和氟、碳酸盐等阴离子这些离子的结合，使羟磷灰石的溶解度发生变化结合碳酸盐使溶解度增加，结合氟离子使溶解度减低羟磷灰石的溶解度高度取决于环境的pH值。在酸性环境（低pH）中钙和磷易于溶解，相反在中性以上环境中则易于沉积：

唾液可以缓冲并调节菌斑pH，从而改变钙磷化物的沉积-溶解平衡此外，唾液中也含有大量钙磷等离子亦有助于维持釉质的矿化。

假如菌斑pH持续低于中性釉质的矿物质就会持续溶解，其结果就是龋病的形成即使在龋损形成之后，唾液仍然可以起到防止病变加重的作用茬适当的条件下，唾液还可引起龋损部位的再矿化因而刺激唾液分泌可有效地防止牙齿脱矿作用。唾液含有高浓度的碳酸氢盐可以缓沖菌斑液的pH值，使Stephan曲线变浅从而减少脱矿、增加再矿化。研究表明饭后咀嚼无糖口香糖20分钟可获得明显效果。

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