老年痴呆症的真正“元凶”是朊病毒

一．谁在对朊病毒“瞎子摸象”“敌我不分”？
老年痴呆症真正“元凶”是体内产生的朊病毒（僵尸病毒复活）以及促进老年痴呆症的病态内环境，淀粉样斑块形成的诱发因素是朊病毒，淀粉样变性斑块是一种防御结构体，不是老年痴呆致病“元凶”。
MAC），诱发Ⅲ型变态炎症反应，清除免疫复合物，同时亦会对自身细胞造成损伤，导致自身免疫性疾病如红斑狼疮等；同样淀粉样蛋白前体在朊病毒的刺激下经过β和γ蛋白酶水解形成的β淀粉样蛋白与朊病毒复合物，且β淀粉样蛋白通过朊病毒结合在脑细胞上并沉积于脑组织中形成淀粉样斑块，诱发Ⅳ型变态炎症反应，单核细胞浸润，小胶质细胞进入，结合有朊病毒的脑细胞成为被攻击的靶点，造成脑部细胞坏死液化空洞，神经元丢失，相应的生理功能缺失即临床表现为老年痴呆症，又名阿尔茨海默病（Alzheimer 1. 单核细胞和阿尔茨海默病作者：冯昱[1] ;李蕾[1] ;孙晓红[2]
摘要：阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease, AD）是神经退行性疾病中最常见的类型。胞外β淀粉样蛋白（amyloid beta, Aβ）的沉积和胞内神经原纤维的缠结是典型的AD神经病理学特征。单核细胞是天然免疫细胞,可以有效清除坏死细胞及碎片。在AD模型鼠上的许多实验研究表明,Aβ可以使单核细胞向大脑募集,从而限制脑内的淀粉样变性。然而,单核细胞也是一把双刃剑：一方面它可以清除Aβ,另一方面它又能分泌神经毒性因子,损伤神经细胞。此外,近来也有研究表明,在AD患者脑内,单核细胞并不能有效清除Aβ沉积。
2. 通过利用活体多光子显微镜对阿尔茨海默氏症的一个小鼠模型中斑块形成进行跟踪所作的新的研究工作证实，淀粉样蛋白斑块的确是在局部神经毒性产生之前出现的。令人吃惊的是，这些斑块形成很快，可以在24小时内形成：一两天后，小胶质细胞进入，神经炎性变化就可以看到。
3. 施一公揭示老年痴呆致病“元凶”： 淀粉样斑块
2014年07月04日11:54 中国新闻网 导致无数老人失忆的阿尔茨海默症的“罪魁祸首”到底长什么样? 记者今天从清华大学获悉，清华大学教授施一公研究组在世界上首次揭示了与阿尔茨海默症(俗称老年痴呆症)发病直接相关的人源γ分泌酶复合物的精细三维结构，为理解γ分泌酶复合物的工作机制及阿尔茨海默症的发病机理提供了重要线索。
施一公认为：淀粉样斑块是由膜整合蛋白酶复合物γ-secretase异常切割淀粉样前体蛋白APP (amyloid precursor protein）而产生过量易聚集的Aβ42肽段所致。γ分泌酶复合物可以理解成细胞膜上的一个蛋白酶体，或者更通俗地形容为垃圾粉碎机。它的主要作用是降解细胞膜上的一些**蛋白，把它降解成小的片段，让人体再吸收、再利用。
问：既然形容γ分泌酶复合物为垃圾粉碎机，为什么又将它论定为致病“元凶”？

二．韩少坤认为淀粉样斑块是一种防御结构体
许多异物没有免疫原性，不能诱发抗体产生，所以不能通过特异性免疫反应清除掉这类异物。为了清除这类异物常常会诱发一些非特异性免疫功能，吞噬、淀粉样变性、包涵体等等就是非特异性免疫反应，诱发的炎症反应属于Ⅳ型变态反应，有别于糖尿病和红斑狼疮由抗原抗体免疫复合物导致的Ⅲ型变态炎症反应。
淀粉样变性(amyloidosis，AL)是由多种原因造成的淀粉样物(amyloid)在体内各脏器细胞间的沉积，致使受累脏器功能逐渐衰竭的一种临床综合征。淀粉样物首先由德国学者Sehleiden于1838年发现，1854年著名病理学家Virchow将之作碘试验或碘-硫酸试验，发现其像淀粉呈紫蓝色而命名为淀粉样物。韩少坤认为淀粉样变性蛋白是一类糖蛋白，其糖链结构与淀粉相同，所以显现出淀粉遇碘变蓝色的特性。
淀粉样变性是非特异性免疫（innate immune）功能出了问题，不能通过特异性免疫反应（抗体和疫苗等）来治疗此类疾病。
淀粉样变性常累及多系统多器官，其临床表现取决于所累及的器官和受累器官的损伤程度。常受侵犯的器官有肾、心、肝、胃肠、舌、脾、神经系统、皮肤等。受累器官表现为器官肿大及功能障碍。例如，肾脏受累，表现为双肾弥漫性病变、肿大、蛋白尿、血尿或肾病综合征，最终发展为肾功能衰竭。心脏受累，表现为心肌肥厚、心脏扩大、传导阻滞、心功能不全。肝脏受累，表现为肝脏肿大、肝功能不全。舌受侵犯，表现为巨舌、疼痛、说话困难等。此外，关节、肌肉、呼吸道、内分泌腺体也可受侵犯而有相应临床表现。若骨髓受累或凝血因子与淀粉样蛋白结合，也可出现血象异常及出血倾向。心包和胸膜受累可引起心包积液、胸腔积液。
三．朊病毒导致淀粉样蛋白变性诱发Ⅳ型变态反应
人体细胞内的朊病毒基因，会根据其在进化历程中出现的相应时期获得部分表达，朊病毒被机体识别为异物，但朊病毒无免疫原性，不能诱发产生抗体，只能激活淀粉样蛋白前体在β和γ蛋白酶的作用下水解形成β-淀粉样蛋白，包裹朊病毒。
由于朊病毒与脑细胞有亲和力，大量的朊病毒β-淀粉样蛋白（类免疫复合物）通过朊病毒而结合在脑细胞上，出现胞外沉积β淀粉样蛋白（amyloid beta, Aβ）和胞内神经原纤维的缠结（由异常细胞骨架组成的神经元内包涵体——防御病毒的特定结构）是典型的AD神经病理学特征，诱发Ⅳ型变态炎症反应，单核细胞浸润，且有胶质细胞进入，结合有朊病毒的脑细胞成为被攻击的靶点，造成脑部细胞坏死液化空洞，相应的生理功能缺失即临床表现为老年痴呆症，阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）。
附文：耶鲁大学药学院的神经学教授Stephen Strittmatter说：“为了阐明β-淀粉样蛋白的产生导致神经元损伤的机理，研究中发现β-淀粉样蛋白需要朊蛋白才能干扰神经元的工作。”β-淀粉样蛋白先被发现结合在朊蛋白转基因细胞的细胞膜上，这说明朊蛋白很可能和β-淀粉样蛋白结合。接下来，他们通过一系列的实验，进一步验证了朊蛋白和β-淀粉样蛋白的结合部位。同时发现，朊蛋白缺失的神经元和正常神经元相比，不能有效地绑定β-淀粉样蛋白，由此证明了朊蛋白肯定在β-淀粉样蛋白和神经元的结合过程中扮演了一定的角色。
人类在每一次瘟疫中都淘汰了一批群体，留下一批更有顽强生命力的群体。远古的瘟疫化作今世的病痛, 哮喘、糖尿病、红斑狼疮、银屑病、老年痴呆和帕金森、白癜风、高血压等等，都是因为不同的僵尸病毒表达导致的自身免疫性疾病。
某种动物的个体发育重演其祖先的主要进化路程，人体出生后细胞内封存的一些僵尸病毒会根据其在进化历程中出现的相应时期获得部分表达，而这些复活的僵尸病毒粒子与人体免疫系统没有在胚胎时期建立免疫耐受关系，被免疫系统识别为异物，同时因为这些异物源自于自身细胞，所以导致自身免疫性疾病。
据此来说，自身免疫性疾病都是非特异性免疫功能出问题后所产生的疾病，所以不能通过疫苗和抗体治疗此类疾病。
在人类进化历史上朊病毒导致大批种群灭绝，只留下了一批能将这种朊病毒封存束缚住的种群，得以生存至今。这种朊病毒在胚胎时期和幼体时期都没有出现，所以机体对于朊病毒没有免疫耐受，僵尸朊病毒这种隐蔽抗原一旦表达，就会导致自身免疫性疾病，临床表现为老年痴呆症。人体出生后细胞内封存的僵尸朊病毒会根据其在进化历程中出现的相应时期获得部分表达，大约是从14岁开始（kuru疯牛病病人最小患者14岁），慢慢表现出老年痴呆症。

标签：老年痴呆症, 神经再生, 阿尔茨海默症, 大脑修复

最近礼来公司针对阿尔茨海默症的单克隆抗体三期临床试验再次宣告失败，股价暴跌，新闻遍布媒体和微信群。因为我们最近开发了全新的大脑修复技术，所以不断有朋友询问我的看法。昨天终于把历时4年的治疗脑中风的研究成果投寄出去，今天凌晨借着倒时差的宁静，把我个人长期以来对老年痴呆症的思考作一总结和预测。

 我所说的老年痴呆症包括了阿尔茨海默症和脑血管病变引起的记忆衰退，原因是我相信我们正在开发的大脑修复新技术将来应该会对两者都有效。但此文主要还是针对阿尔茨海默症。该疾病的基本机制在过去的一百多年里已经有了长足的认识。病因包括遗传的和非遗传的因素，后者包括生活环境与饮食，脑损伤和病毒感染，运动和情绪，社交，等等。遗传因素的研究已经取得了很多突破性成果，主要是发现淀粉样蛋白沉积（amyloid plaques）和淘蛋白（tau）病变 与阿尔茨海默症有巨大关联。转基因小鼠也证实了这两类蛋白在脑内的非正常淤积或病变会导致学习记忆功能的衰退。于是，国际药企纷纷开发针对这两类蛋白的治疗方法，包括剪切酶和磷酸激酶抑制剂，以及最近流行的免疫抗体疗法。然而，从2010年semagacestat药物疗法（gamma-secretase inhibitor）到2016年solanezumab 免疫单抗的最终失败，以及这6年里相继失败的，和许多将要失败（我的预言）的临床试验中，我们是否应该驻足反思，究竟什么地方出了错？

抗体是针对淀粉样蛋白沉积的，于是媒体几乎一边倒的对淀粉样蛋白沉积假说提出质疑。这从表面上看似乎很有道理。如果淀粉样蛋白沉积导致阿尔茨海默症，那么我就用药物或抗体来减少沉积，来治病，简单明了，对吧？现在我们的药物和抗体都失败了，那就说明不是淀粉样蛋白沉积导致的，需要推倒重来，重新研究新机制。真的吗？

 西方的制药公司在过去的一个世纪里为我们提供了许多针对单一药物靶点的高效药，比如治疗心脏病和高血压的药。然而，在过去的20年里，各大药企在中枢神经疾病方面投入了上千亿美金用于药物研发和临床试验，至今收效甚微，许多药企纷纷关闭神经疾病相关的部门。这次单抗失败无疑是雪上加霜，加剧了中枢神经疾病治疗难于上青天的悲观气氛。

 我的实验室在5年前开始着手老年痴呆症的研究，在搞清楚阿尔茨海默症的基本机制后，我对semagacestat药物疗法的失败和所有近年来免疫疗法的失败都不感到惊讶，而且我还预言许多类似的单抗也将一个个地轰然倒下。退一步说，即便有几个碰巧达到了统计学显著的临界值，能够赚点钱，将来迟早还是要被淘汰的。原因很简单，老年痴呆症是一个慢性病，无论它的起因是什么（可能是淀粉样蛋白沉积，淘蛋白沉积，脑损伤，等等），在长达5年，10年，乃至20年的病变积累过程中，脑内的神经细胞被损害了（包括胆碱能神经元，谷氨酸能神经元，等等），胶质细胞被损害了，炎症发生了，神经环路紊乱了，等等，等等。当一个病人被诊断出老年痴呆症时，他/她的脑子里已经不仅仅是当初的简单蛋白沉积了，而是发生了许多继发的病变，包括神经细胞，胶质细胞，和脑血管方面的病变。现在，你用药物或者单抗来把蛋白沉积清理掉了，那些继发的病变还在，如果你不对继发的病变进行治疗，如何能够指望病人恢复健康？打一个不是很精确的比喻，当山体滑坡，封堵了山脚下的大河，河水满溢出来，淹没了河边的村庄。如果你现在把河里的泥土山石都挖出来以后，你能指望河边的村庄自动变得干净整齐吗？显然不能。你必须对河水淹没的村庄进行清理修缮，否则永远不会完好如初。我们的大脑也是这样。简单从病因着手，试图用单个药物或抗体把起始病因控制住，就想一劳永逸地解决像老年痴呆症这样的复杂的慢性病实在是黄粱美梦。我劝各大药企，该醒醒了！

 我们的对策是一套综合治理方案。我们不排除清理淤积，但我们的技术核心是神经再生。更确切地说，是把应激性胶质细胞原位转化为功能性神经元，既减少了胶质细胞相关的损害，又再生了年轻的神经元，目的是挽救大脑的神经功能。我们的大脑修复技术已经在动物模型上取得治疗脑中风比较理想的效果。我们下一个目标就是老年痴呆症。我相信，当把我们的神经再生技术应用到老年痴呆症的研究和治疗以后，大脑修复的帷幕将会冉冉升起！

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认输，按常理不是件值得张扬的事，制药巨头美国辉瑞公司这次却认输得大张旗鼓——

近日，辉瑞通过华尔街日报等主要商业媒体宣布，将停止目前所有的阿尔兹海默症（老年痴呆症）和帕金森症的新药开发，暂时“罢手”。

这不是第一个认输的制药巨头，去年2月，美国默克公司也退出了老年痴呆症药物的研发战队，原因是相关新药的中期分析显示“不可能有积极的临床获益”。

雪上加霜的是，就在1月25日出版的最新一期《新英格兰杂志》上，美国礼来公司针对老年痴呆症β淀粉样蛋白的单抗新药Solanezumab的Ⅲ期临床试验结果正式发表，数据表明实验组与安慰剂组没有显著差异。

通俗点说，这意味着，花了大量金钱、时间、人力物力开发出的药品，吃它和吃糖豆一个效果。为什么在与老年痴呆症的较量中，人类占不到半分先机？是老年痴呆症没治了吗，还是大药厂太逊？科技日报记者就此采访了业内专家，听听他们的看法。

三振出局，可能是研究方向问题

90亿美元。这个庞大的数字，是礼来公司开发针对老年痴呆症β淀粉样蛋白的单抗新药Solanezumab所花费的资金。礼来研究实验室负责人此前在媒体采访中公开表示，研发Solanezumab当时大约已经花了90亿美元。至于究竟“烧”掉多少钱，并没有具体数字。辉瑞放弃的理由同样因为努力“昂贵又徒劳”。

巨额的投入、多年的努力，为什么技术领先的大药厂会被“三振出局”？

“方向错了，越努力越失败”，清华大学生命科学学院教授杨茂君表示，新药创制的思路可能是问题的关键。

失败的药物均是基于“β淀粉样蛋白假说”设计的，希望通过外来干预的手段将β淀粉样蛋白从病人的脑细胞中去除，进而达到治疗老年痴呆症的效果。

然而，假说并没有得到证实。目前能够确定的是，β淀粉样蛋白是检测老年痴呆症的一种生物标记，患者的脑中会出现β淀粉样蛋白。并不确定的是，老年痴呆症患者的脑细胞中β淀粉样蛋白的角色——是敌是友？

之前一直认为这类蛋白是神经毒性的、是有害的，即它们是导致老年痴呆症发生的“罪魁祸首”，因此去除它们就可能治愈疾病。但却一直没有直接证据能够解析它们有害的机理，说明它们如何破坏了神经细胞。

而斯坦福大学医学院的一项研究却表明，这类蛋白某些情形下对大脑是有益的。研究发现，一些蛋白形成的纤维能够快速缓解小鼠的神经退行性症状，文章发表在美国科学促进会主办的《科学·转化医学》杂志上。

人类至今仍没有确凿的证据用于判断：究竟是β淀粉样蛋白坏了事，还是细胞本身坏了事。而基于假说研制新药，无异于“沙上建塔、顷刻倒坏”。

“老年痴呆症是衰老的产物，基于这一点看，一旦老年痴呆症进入进展期，β淀粉样蛋白可能很难再用药物清除或抑制”，杨茂君认为，应该从预防的角度考虑治疗策略，而如果已经有症状，药物研制的出发点应该是延缓。

Ⅲ期无效，或许是试验设计问题

基于无从证明的假说，为什么大药厂仍愿意投入重金？这些领军的制药巨头，不可能不进行衡量与评估。

“Ⅲ期证明无效，但Ⅱ期证明是有效的”，同济大学教授左为解释，同时意味着之前的动物实验都有着可喜的结果。

虽然动物实验模型是人为设计的单一模型，只针对某一具体的路径进行试验验证，无法模拟人体内复杂多变的环境，但可以证明的是，目前设计的药物对清除β淀粉样蛋白是有效的，并且能够改善模型动物的认知能力。

之前进行的I期临床试验是通过随机、双盲、安慰剂对照的多剂量临床试验，直接对老年痴呆症患者进行药物动力学和药效学方面的评估，同时评估药物的安全性和耐受性。此前，默沙东研发的β淀粉样蛋白合成抑制剂，在I期临床试验宣布取得成功，也给老年痴呆症治疗带来一针“兴奋剂”。

也就是说，既往的多次试验结果都是可喜的，大药厂也从试验数据和结果中得到了更多正向的激励和信心。

“可能是Ⅲ期临床试验设计的问题，如果更精细地设计临床方案，也可能扭转这种结论。”左为认为，这个药可能是有前景的，目前下结论说大药厂多年的努力彻底失败也为时尚早。

“Ⅲ期临床试验非常复杂，例如如果动物实验评估的终点指标是认知水平，那临床试验就必须精细化到某个特殊的水平，可能分为图像认知、语言认知等，并且要在上百人中有极其显著的差异性。”左为说，可能并不是药物的问题，而是临床试验太复杂。

老问题还在，新思路正来

《柳叶刀》杂志曾经刊登过一份报告表明，2010年中国有919万老年痴呆症患者，目前应该已经超过千万。《世界老年痴呆症2015报告》则指出，全球老年痴呆症患者预计2030年将达到7470万人。巨大的市场需求，对于制药巨头来说也是巨大的诱惑。在利益的驱动下，新药研发停步不前应该是不可能的，在宣布放弃的背后，极有可能是转变思路，从其他的方向入手攻克。

随着基础研究探寻的持续进展，人们对老年痴呆症的认识也在不断刷新，尽管目前仍处于“盲人摸象”的阶段，“其他的方向”也传来不少可喜的进展，其中不乏中国科学家的成绩。

清华大学生命科学学院教授钟毅表示，他们在遗忘的功能和机制的研究中发现了Rac1蛋白介导的遗忘“开关”。“老年痴呆症患者是遗忘机制太活跃，这个名为‘Rac1’的调控旋钮可以调节遗忘机制，通过将Rac1介导的遗忘开关作为靶点设计治疗方案，或能找到治疗该病的方法。”

钟毅团队在这方面已经取得了进展。“我们设计出了药物，能够抑制Rac1的活性，在果蝇和小鼠的实验中，已经证明可以减缓老年痴呆症果蝇模型和小鼠模型的记忆丢失症状。”钟毅说，争取2—3年内推动这类新药到临床实验阶段。

“线粒体呼吸链超级复合物结构的解析，为攻克老年痴呆症、帕金森症等线粒体缺陷类疾病提供了重要的技术和理论支持，”杨茂君说，“老年痴呆症的模型小鼠，就是通过抑制线粒体呼吸链中的复合物构建的，也就是说当这一复合物的功能被抑制的时候，小鼠表现出老年痴呆的症状。”

可见线粒体的缺陷与老年痴呆症有密切的关系，而杨茂君团队获得了线粒体呼吸链中复合物人源蛋白的大量纯化及高分辨率的结构信息，弄清了原子级别的蛋白质结构和功能。“进行相关药物设计时，可以像根据锁眼配钥匙一样，在软件模型上进行仿真设计，进而获得能够改善老年痴呆症症状的药物。”杨茂君表示。

（原题为《面对老年痴呆症 制药巨头纷纷低头认输》）

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