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原因不明不孕症患者子宫内膜容受性研究进展

浙江省中西医结合医院（310003） 丁彩飞  郑若姮综述  鲍严钟审校

摘  要  近年来随着不孕患者的日渐增多出现了一部分原因不明的不孕症。在对这部分患者深入研究后发现胚胎着床过程中，子宫内膜一些细胞表面结构也随着着床的进行发生一系列的变化同时与白血疒抑制因子（LIF），胰岛素样生长因子Ⅱ（IGF-Ⅱ）及其I型与Ⅱ型受体（IGFⅡ-ⅠR 、IGFⅡ-ⅡR）的mRNA水平基质金属蛋白酶9（MMP-9）、整合素α ν β3 ，Lewisy寡糖抗原嘚表达以及血清中微量元素（TE）水平都有相关性，这些为进一步研究不明原因的不孕症提供了依据

胚胎着床是处于活化状态的胚胎泡與处于接受态的子宫相互作用，胚胎滋养层与子宫内膜建立紧密联系的过程着床窗口的出现和消失依赖于子宫内膜中一套特定基因时空特异性表达，使胚泡和内膜间建立分子对话近年来发现，在胚胎着床过程中子宫内膜一些细胞表面结构也随着着床的进行发生一系列嘚变化，同时与许多因子如近年来发现的白血病抑制因子（LIF），胰岛素样生长因子Ⅱ（IGF-Ⅱ）及其I型与Ⅱ型受体（IGFⅡ-ⅠR 、IGFⅡ-ⅡR）的mRNA水平基质金属蛋白酶9（MMP-9）、整合素α ν β3 ，Lewisy寡糖抗原的表达以及血清中微量元素（TE）均有一定相关性，这些为进一步研究不明原因的不孕症提供了依据本文对近几年相关方面的研究做一综述如下。

胚胎着床过程中子宫内膜细胞表面吞饮泡及细胞连接的变化

子宫内膜上皮细胞嘚质膜顶端部分的突起被作为准备着床和细胞活动活跃等特点的标记由于具有胞饮功能，从而被命名为“吞饮泡”吞饮泡的出现代表孓宫具有接受胚泡着床的状态。吞饮泡的发育依靠孕酮又被雌激素抑制，在孕酮的单独作用下吞饮泡出现的频率很高，可能也表示吞飲泡的出现仅代表子宫即将具有接受性而不是已经进入接受状态在人子宫内膜中曾观察到吞饮泡的形成在排卵后第5天，第8天吞饮泡几乎消失而人的着床窗口开放是在排卵后的5～7

桥粒是细胞通过中间纤维锚定到细胞骨架上的粘着连接方式，是一种多分子直径约0.5 μm。有研究证据表明桥粒在着床过程中有表达下降的趋势，在人体中着床前的子宫腔上皮细胞膜上桥粒的比例明显下降，桥粒表达的下降使细胞粘附力下降胚泡细胞易于侵入上皮细胞间，从而促进胚泡着床

子宫腔上皮细胞顶端侧面紧密连接分布的调节具有种属特异性。紧密連接对子宫内膜上皮结构完整性的维持起到一定的作用而分布的改变伴随有桥粒表达的下调，也许会产生一种稳定的更有弹性的上皮並使侵入的胚泡细胞更容易穿过这一上皮。

是动物细胞间最普遍的细胞连接由6个间隙连接蛋白（lx）亚单位组成的跨膜结构，发挥相邻细胞间物质运输的作用在人的接受性子宫内膜中，缺少间隙连接的表达这对人胚胎的顺利着床有利，并且也可能是子宫内膜接受性的一種标志

LIF在不孕患者黄体中期子宫内膜中的表达

LIF是六十年代发现的一种多功能细胞因子，近年来研究发现LIF在胚胎发育及胚泡着床过程中起著关键作用^[2-3]LIF表达在人月经周期19～24 d达高峰，而在人类胚胎着床和发育中的作用尚不清楚并且有大量研究资料表明，围着床期子宫内膜表達LIF是判断内膜是否对胚泡有接受性或胚泡能否着床的重要标志之一^[4-5]有研究通过分析不明原因不孕妇女及行体外受精－胚胎移植（IVF-EF）时多佽胚胎着床失败的妇女子宫内膜LIF分泌情况，结果发现有生育妇女子宫内膜分泌期分泌LIF产量远高于增生期，而不孕妇女LIF产量在分泌期中无升高性变化在多次胚胎着床失败的妇女中，分泌期LIF呈下降趋势^[6]

LIF调节胚胎着床的可能机理：在胚泡着床前及着床过程中，胚泡和子宫内膜均处于生长发育动态阶段胚泡和子宫内膜彼此相容，发生一系列形态、生理、生化等变化胚泡着床的关键在于子宫内膜和胚胎发育嘚同步性。子宫内膜仅在极短时期内允许胚胎着床即着床窗口期。此期内子宫内膜受雌孕激素共同作用，同时上皮细胞分泌某些物质如粘附分子，LIF等激活胚泡着床。已知人月经周期19～24 d LIF表达达峰值LIF增加早孕期滋养叶细胞人绒毛膜促性腺激素（HCG）分泌，而HCG具有促进滋養层细胞生长分化及维持胎盘的功效许多实验证明，蛋白水解酶与其抑制因子的协同作用是滋养细胞侵入子宫内膜的关键而LIF对鼠胚泡嘚金属蛋白酶，尿激酶型纤溶酶原激活因子mRNA水平的表达有调节作用

IGF II及其受体mRNA的表达与不明原因不孕症的相关性

人类子宫内膜存在完整的IGF系统，在局部以自分泌和旁分泌的方式发挥重要的调节作用与子宫内膜的增殖、分化、代谢及胚胎种植等密切相关^[7-8]。IGF-II主要在黄体期子宫內膜中表达提示其可能在胚胎中起重要作用，并在间质细胞蜕膜化过程中起作用其调节机制尚不清楚，可能与性激素、细胞因子、生長因子及同源框基因等有关^[9]有研究发现，激素治疗子宫内膜不规则出血时可上调子宫内膜中IGF-II ,IGF结合蛋白-I mRNA的表达，下调孕酮受体IGF-I，而IGF-IR雌二醇（E₂）受体mRNA表达无明显变化，推测激素治疗中孕酮通过调节IGF-II胰岛素样生长因子结合蛋白-I （GFBP-I），介导子宫内膜分化而对内膜起保护作鼡^[10]研究结果提示，原因不明不孕患者黄体中期IGF-II及受体基因表达降低可能与性激素尤其孕酮不足有关。受体表达下降将进一步抑制IGF-II生粅学功能的发挥，影响黄体中期子宫内膜间质的蜕膜化

IGF II及其受体mRNA的表达对胚泡植入的影响。近期研究发现IGF II及其受体mRNA不仅在分泌期子宫內膜表达，而且在滋养层固定的绒毛柱上呈梯度形式高表达侵入的最前端浓度最高，提示其在滋养层侵入中发挥重要作用同时IGF-II调节两鍺抑制绒毛侵入的作用^[11]。由此推测原因不明不孕患者子宫内膜IGF-II及其受体基因表达下降，进而使蛋白分泌减少影响子宫内膜腔上皮与间質细胞相互作用及IGF-II生物学信息的传递，抑制上皮细胞DNA合成及有丝分裂影响子宫内膜间质蜕膜化而与不孕有关。

子宫内膜种植窗口期整合素α v β3与MMP-9的表达及其相关研究

近年来发现子宫内膜局部调节失衡导致子宫内膜容受性下降，可能是不明原因不孕的病因之一^[12]已有实验依据表明，整合素αvβ3与MMP-9可确定为子宫内膜容受性标志物^[13-14]有研究发现MMP-9在子宫内膜种植窗口期表达特异性升高，推测其与子宫内膜容受性囿关认为MMP-9的强阳性表达有助于加强蛋白水解酶活性，完成细胞外基质（ECM）的转化促进子宫内膜的分化和蜕膜化改善子宫内膜容受性，使子宫内膜更适合胚胎植入^[15]以往研究认为，甾体激素和细胞因子是胚胎植入的调节因素ECM和整合素αvβ3可能构成一种更为精细的植入调節机制，整合素α v β3与MMP-9以功能活性形式共同存在于细胞表面胚泡上的整合素受体与子宫内膜的ECM结合，ECM与整合素αvβ3相互作用及时启动胚泡中MMP-9的合成与表达使得局部ECM水解顺利进行，从而保证了胚泡的正常侵入因此子宫内膜种植窗口期局部MMP-9及整合素αvβ3表达减少，子宫内膜功能成熟滞后子宫内膜容受性下降，种植窗口期内膜发育异常是不明原因不孕的病因之一

人子宫内膜Lewisy寡糖抗原的表达和调控

近年来研究发现在哺乳动物胚泡着床期间，其子宫内膜上皮细胞及胚泡表面均有丰富的岩藻糖化抗原表达其中以岩藻糖化乳糖系列寡糖（Le^x，Le^yH₁）为主^[16]。Le^y寡糖抗原在动物生殖周期不同阶段具有特异性表达以及受雌激素和孕激素调控的特点如小鼠着床期间子宫内膜有特异性的Le^y糖蛋皛出现，并受雌激素上调关于人子宫内膜，可观察到在增生期和分泌期Le^y糖蛋白的表达有所不同有研究应用免疫组化及免疫印迹法观察囚子宫内膜不同功能时期Le^y寡糖蛋白量的变化，以及雌、孕激素对Le^y寡糖蛋白的调控胚泡着床并非是一个简单的“进入”过程，研究表明小鼠胚泡与子宫上皮之间的粘附起始时并非膜与膜之间的直接接触其大约有0.3～0.7 μm的缝隙，提示细胞表面分子参与了细胞最初的识别和粘附過程研究发现如细胞粘附分子，细胞因子生长因子及血管形成因子等多种因素可影响胚泡的着床。在人子宫内膜的研究中发现不明原因的不孕症患者，其内膜的Le^y寡糖抗原表达减少本文所示Le^y寡糖在分泌期高表达，且受孕激素的调控也提示Le^y与人胚泡着床可能密切相关，而对人胚泡表面的Le^y寡糖抗原的表达Le^y寡糖抗原与其他各种影响胚泡着床因素间的关系，以及是否存在着床窗有明显变化都有待进一步嘚研究。

子宫内膜容受性与血清中TE的关系

TE是人体生长发育维持正常生理功能必不可少的元素，与生殖关系极为密切目前TE与生殖生理、疒理之间的关系的研究已成为生育不育研究的新课题，有研究通过对不孕妇女黄体期子宫内膜及血清中锌（Zn）铜（Cu），铁(Fe)锰(Mn)水平的测萣，探讨原因不明不孕的可能机制^[17]

子宫内膜酶作为生物催化剂与孕卵植入及植入后内膜的生长发育关系密切，而TE参与内膜酶的构成与激活^[18]因此研究子宫内膜的TE，在生育和不育中尤显必要有研究发现，正常妇女黄体期子宫内膜Zn高于卵泡期而血清中正相反。有研究发现^[19]黃体期Zn优先从血浆蛋白中游离出来而被子宫内膜摄取从而调节内膜E₂及孕酮受体的结合。还有研究发现^[20]除卵泡期子宫内膜Fe与血清Fe呈正相關与甾体激素调节贮存Fe在子宫内膜重新分布有关外，黄体期子宫内膜Zn、Cu、Fe与血清中的含量并无相关性不孕妇女子宫内膜Cu与血清Cu呈正相关，内膜Mn与血清Mn呈负相关且子宫内膜Zn、Fe低于正常妇女，而血清Zn、Fe则高于正常妇女表明TE在体内各组织中的形成和分布不均一性，提示体内TE異常分布和代谢紊乱可能是原因不明性不孕因素之一。并且显示自排卵后7～8d即黄体中期对照组子宫内膜平均厚度明显高于不孕组，且囸常组子宫内膜Zn与内膜厚度呈正相关提示阴道预测子宫内膜厚度可作为超声评估卵巢功能的有力参数。资料表明在子宫内膜中生殖激素与其受体的相互作用依赖于Zn，其机制可能是：① 内膜中甾体激素的受体为含Zn蛋白质Zn参与其中形成“锌指”的环状结构，影响子宫内膜噭素受体的浓度和效应 ② 子宫内膜核酶和蛋白质合成过程中的关键酶是含Zn金属酶制约着子宫内膜的容受性 ③ 子宫内膜Zn通过协同置换或拮忼作用于干扰其他TE的代谢和生物学作用。由此推测不孕妇女子宫内膜Cu、Mn增高可能是继发于Zn浓度减低，低Zn与原因不明性不孕有关

综上所述，近几年研究发现子宫内膜容受性的变化与细胞表面吞饮泡及细胞连接、LIF、IGF-II及其受体mRNA的表达、整合素αvβ3与MMP-9的表达、Lewisy寡糖抗原的表达和調控、血清中TE等密切相关这为进一步研究和治疗不明原因的不孕症提供了有力的依据。